Este artículo explorará cómo el movimiento para digitalizar los procesos de laboratorio promete hacer que la integridad y el cumplimiento de los datos, un objetivo esencial para los laboratorios regulados, sea una tarea más fácil. Si nos remontamos al siglo anterior, en 1990 la industria farmacéutica solicitó que los EE. UU.La Administración de Alimentos y Medicamentos FDA permite el uso de firmas electrónicas, lo que llevó a la publicación de 21 CFR 11 para registros electrónicos y firmas electrónicas. ¹ Sin embargo, con esta regulación en vigor, hubo poco movimiento hacia el trabajo electrónico debido a la naturaleza conservadora de la industria. Sin embargo, en 2005 se descubrió que Able Laboratories estaba generando papel fraudulento y datos electrónicos para liberar productos ² y esto comenzó con el énfasis de los reguladores y organismos de la industria ^3-12 sobre garantizar la integridad de los datos, entregado a través de acciones de cumplimiento y documentos de orientación.

El camino hacia la digitalización

El camino hacia los procesos digitalizados requiere la eliminación de los sistemas híbridos impresiones en papel firmadas vinculadas a registros electrónicos. La guía de la Organización Mundial de la Salud OMS sobre buenas prácticas de gestión de registros y datos recomendó que no se fomenten los sistemas híbridos y que sereemplazado a la primera oportunidad. ⁶ Los laboratorios regulados más grandes han comenzado a abordar el problema con la implementación de soluciones informáticas en red técnicamente compatibles centradas en sistemas de gestión de información de laboratorio LIMS, sistemas de datos de cromatografía CDS y cuadernos de laboratorio electrónicos ELN.

La interconexión de instrumentos analíticos también es un requisito para la digitalización. Hay pruebas de que la FDA está perdiendo la paciencia con la lentitud de los esfuerzos de automatización de las empresas. Esto se muestra en dos cartas de advertencia de julio de 2020. Stason Pharmaceuticals y Tender Corporation recibieron citas idénticasy requisitos para la remediación :

Mejoras tecnológicas para aumentar la integración de datos generados a través de sistemas electrónicos desde equipos independientes por ejemplo, balanzas, medidores de pH, pruebas de contenido de agua en la red LIMS . ^{13 , 14}

Estas dos cartas de advertencia han sido revisadas por el autor considerando los costos de cumplimiento e incumplimiento. ¹⁵ El mensaje de las autoridades reguladoras, ya sea en los documentos de orientación sobre la integridad de los datos o mediante citas regulatorias, es digitalizar el laboratorio. La mejor manera de lograr este objetivo

Administración de formularios en papel en blanco

Si se van a utilizar registros en papel, la expectativa reglamentaria es que :

• La plantilla maestra de cada formulario en blanco debe ser aprobada y protegida
• Cada copia debe tener un número único
• Cada copia debe ser impresa de forma independiente por el personal de Control de calidad QA
• Los registros pueden requerir la impresión en papel de color no disponible en el laboratorio o el uso de otro sistema de seguridad
• Los registros se deben rastrear y rastrear a través del proceso analítico
• Los formularios dañados necesitan una buena explicación para ser reemplazados y deben conservarse para su inspección ^{7 , 8}

Este es un proceso muy laborioso con una alta sobrecarga administrativa. El uso de un sistema de gestión de documentos electrónicos EDMS puede ser una alternativa posible si la aplicación tiene una función de impresión de copia controlada que numera de forma única cada formulario en blanco, pero debe ser validadoextensamente. ⁸ Sin embargo, es poco probable que el EDMS cumpla con el requisito de seguimiento y localización. Es importante que los registros en papel se eliminen y se reemplacen por procesos electrónicos.

La forma en que es ...

Por lo tanto, en muchos laboratorios tenemos una situación en la que :

• Los resultados se obtienen por observación cuando no hay evidencia objetiva disponible para revisión, auditoría o inspección, por ejemplo, color, apariencia, olor, punto de fusión o recuento de colonias
• Muchos instrumentos analíticos no están interconectados con aplicaciones informáticas y generan registros en papel, por ejemplo, balanzas analíticas, medidor de pH, aparatos de punto de fusión
• La preparación de la muestra se lleva a cabo en combinación con una balanza analítica, por ejemplo, un análisis de pérdida por secado LOD suele ser manual en combinación con una calculadora o una hoja de cálculo
• Los instrumentos analíticos con software de control funcionan como sistemas híbridos impresiones en papel firmadas vinculadas a los registros electrónicos en el sistema de datos, por ejemplo, espectrómetros CDS, UV e IR

Exploraremos cómo se pueden digitalizar algunos de estos ejemplos para reducir o eliminar el papel y mejorar tanto la eficiencia como el cumplimiento normativo en un laboratorio.

Resultados por observación - 1

Algunas de las pruebas más simples en un laboratorio regulado son a menudo las más difíciles de generar evidencia objetiva, por ejemplo, color, olor o apariencia, donde el resultado de la prueba se escribe en un formulario de registro de lotes controlado o en un cuaderno de laboratorio. Este resultadoluego se ingresa en un LIMS u otra aplicación informática para cotejar los resultados para el certificado de análisis CoA. El problema con tales pruebas es que no existe evidencia objetiva para que una segunda persona las revise. Para garantizar la integridad de los datos, el revisor debe repetirla prueba, que no es difícil, para confirmar el resultado. Sin embargo, todo el trabajo todavía se realiza con papel y el resultado debe teclearse manualmente en un LIMS para el CoA.

Un enfoque alternativo es incluir los requisitos para cada prueba de observación en un LIMS para que la prueba se pueda asignar a la muestra apropiada. Las instrucciones en el sistema permitirán al analista completar la prueba electrónicamente ingresando el resultado directamente enel LIMS. Esto tiene las siguientes ventajas :

• No se eliminan los registros en papel y los controles de formularios en blanco
• Atribución de acción por identidad de usuario única
• flujo de trabajo de análisis forzado
• Sello de tiempo automático, sincronizado con una fuente de tiempo confiable, para garantizar una grabación contemporánea
• Firma electrónica del analista del resultado
• Eliminación de la entrada manual del resultado en un LIMS
• Repetición del flujo de trabajo para el revisor, incluida una verificación de las entradas de la pista de auditoría si corresponde seguida de la firma electrónica del revisor
• Incorporación automática del resultado en el CoA

Este enfoque tiene la ventaja de garantizar el cumplimiento normativo y la integridad de los datos, así como la eficiencia de las pruebas.

Resultados por observación - 2

La determinación del punto de fusión o del rango de fusión se usa para evaluar la pureza de una sustancia y ocurre cuando hay una transición de un sólido a través del ablandamiento y la fusión a un líquido transparente. Un procedimiento estándar para las determinaciones del rango de fusión es la USP 741. ¹⁶ aquí la temperatura de un bloque calefactor aumenta en 1 ˚ C por minuto para asegurar una transferencia de calor constante y evitar un retraso térmico en las sustancias de prueba y de referencia. Un analista registra la temperatura de acuerdo con la especificación de la farmacopea. Cuando se usa un instrumento clásico, el analista determina el punto final y registra la temperatura o rango.Esto está escrito en un cuaderno de laboratorio o en una hoja de trabajo analítica controlada y no hay evidencia objetiva para que la revise la segunda persona.

Los instrumentos modernos de punto de fusión son más sofisticados y pueden grabar el proceso por video y determinar el punto de fusión mediante software. Esto permite una revisión objetiva de los datos, pero el resultado aún se escribe en papel como antes. Además, la memoria delEl instrumento puede llenarse de videos que no deben eliminarse.

Para completar el proceso de digitalización, el instrumento debe estar conectado a una solución informática en red que tenga :

• Identidades de usuario únicas para todos usuarios, con privilegios de acceso adecuados y sin conflictos de interés
• Métodos para las diferentes sustancias a ensayar
• Tiene verificaciones para garantizar que el instrumento esté calificado
• Puede ejecutar cualquier prueba de calibración antes del análisis de la muestra o en paralelo
• Puede descargar información de muestra junto con el método a realizar
• Puede controlar el instrumento; realizar pruebas de punto de fusión y luego administrar y almacenar de forma segura los videos de puntos de fusión asociados en una unidad de red
• La capacidad de generar un informe que es firmado electrónicamente por el analista
• Los datos, incluidas las entradas de la pista de auditoría, están disponibles para que los revise una segunda persona
• La capacidad de producir un informe que sea aprobado electrónicamente por el revisor

Esto tiene la ventaja de trabajar electrónicamente con evidencia objetiva de cualquier prueba disponible para revisión, auditoría o inspección, así como eliminar los registros en papel asociados.

Figura 1: Comparación de la determinación del punto de fusión MP automatizada y manual

análisis de pérdida por secado

USP <731>, ¹⁷ el análisis de pérdida por secado LOD de la farmacopea tradicional es un proceso manual lento que implica pesar dos alícuotas de muestra y calentarlas durante 3 horas a 105ºC ˚ C, enfriarlos y volver a pesar para calcular la pérdida de agua por diferencia utilizando una calculadora o una hoja de cálculo. El resultado medio se compara con una especificación para determinar el estado de aprobación o falla del material. De manera similar a los análisis descritos anteriormente, hay papelregistros más impresiones de saldo y un sistema híbrido si se utiliza una hoja de cálculo.

La digitalización del proceso requiere una solución informática por ejemplo, LIMS, ELN o LES para :

• Genere un flujo de trabajo electrónico para todo el proceso, incluida la revisión en segunda persona y las firmas electrónicas para la autoría y revisión
• Un flujo de trabajo que está vinculado a la información de la muestra para permitir la asignación de la prueba y la especificación correctas y la recopilación del resultado notificable para el informe y el CoA
• Interfaz de una balanza analítica con la aplicación informática
• Realice verificaciones automáticas de la balanza para asegurarse de que sea el tipo de balanza adecuado para el análisis, que esté calificada y también verificaciones de calibración contra masas de calibración antes de comenzar el análisis
• Calcule el porcentaje de LOD, incluido el significado y el redondeo, que deben incorporarse en la aplicación informática para eliminar la hoja de cálculo
• Generar informe para firma electrónica por parte del analista
• Habilite la revisión de datos en segunda persona y el cierre de firma electrónica

Todavía existen algunos registros en papel con los libros de registro de uso del instrumento de la balanza analítica y el horno para registrar el trabajo y el registro de los tiempos de secado de la muestra. Sin embargo, el flujo de trabajo electrónico será más rápido que el proceso en papel y con mejores regulacionescumplimiento e integridad de los datos.

recuento de colonias

El recuento manual de colonias de placas de Petri, utilizado para el monitoreo ambiental o para determinar la contaminación de productos estériles y asépticos, es notoriamente propenso a errores. Si hay relativamente pocas colonias, hay una precisión razonable, pero cuando hay números más grandes, la precisión disminuye. ¹² Además, no hay evidencia disponible después de la prueba, ya que las placas no se pueden retener, sino que se destruyen al final de un análisis.

Como requisito mínimo, debe haber evidencia objetiva disponible para revisión, auditoría e inspección, así como un medio consistente de conteo de colonias. Se requiere un contador de colonias para la automatización del proceso más la provisión de evidencia objetiva a través de una fotografía; estudiosmuestran que el conteo automático es más reproducible que el conteo manual. Estos instrumentos pueden alimentarse manualmente o si el volumen es suficiente utilizando un alimentador automático de placas. Los comentarios de los analistas se pueden hacer en el software de control para que todo el trabajo sea rastreable. El software de aplicación debe tenerla capacidad de conectarse a otros sistemas informáticos como LIMS para permitir que los resultados se transfieran automáticamente. Algunos sistemas ofrecen una transferencia de archivos CSV que debe ser segura, ya que el archivo se puede manipular entre la aplicación de origen y de destino.

La mayoría de los sistemas de conteo de colonias están diseñados como independientes, lo que significa que los registros que se almacenan en la PC deben respaldarse y verificarse regularmente. Esto debe hacerse automáticamente con un agente de respaldo en la estación de trabajo que está conectada a la red.

resumen

Para garantizar la integridad de los datos y el cumplimiento normativo, los procedimientos analíticos que implican la observación deben cambiar de registrar las observaciones en papel a la adquisición directa de datos mediante aplicaciones informáticas. Aquí se analizan tres enfoques para archivar esto: pérdida por secado, determinación del punto de fusión y recuento de colonias.Lograr la digitalización requiere inversión y la administración a menudo no está dispuesta a hacerlo. Sin embargo, los reguladores de Buenas Prácticas de Fabricación GMP fomentan la digitalización de laboratorio utilizando un enfoque de zanahoria y palo. La zanahoria está contenida en documentos de orientación regulatoria y la vara es a través de citas regulatoriasy cartas de advertencia. Si el primer enfoque no funciona, el segundo sin duda lo hará.

Referencias

1. Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. 21 CFR 11 Registros electrónicos; firmas electrónicas, regla final , en el Título 21 de 1997, Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU .: Washington, DC.

2. Observaciones del formulario 483 de Able Laboratories. Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. http://www.fda.gov/media/70711/download . Publicado en 2005. Consultado en agosto de 2021.

3. Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios. Definiciones y directrices de integridad de datos de GMP de MHRA para la industria 1.a edición. Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios: Londres. Publicado en 2015.

4. Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios. Definiciones y guía de integridad de datos de GMP de MHRA para la industria, 2.a edición. Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios: Londres. Publicado en 2015.

5. Directrices y definiciones de integridad de datos de MHRA GXP. Agencia reguladora de medicamentos y productos sanitarios. http://www.gov.uk/government/publications/guidance-on-gxp-data-integrity . Publicado el 9 de marzo de 2018. Consultado en agosto de 2021.

6. Serie de Informes Técnicos de la OMS No 996 Anexo 5 Orientación sobre buenas prácticas de gestión de datos y registros. 2016, Organización Mundial de la Salud: Ginebra.

7. Guía de la FDA para la integridad de los datos de la industria y el cumplimiento de las preguntas y respuestas del CGMP sobre medicamentos. Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. http://www.fda.gov/media/119267/download . Publicado en diciembre de 2018. Consultado en agosto de 2021.

8. PIC / S PI-041 Buenas prácticas para la gestión de datos y la integridad en entornos regulados GMP / GDP. Proyecto de Convenio sobre inspección farmacéutica / Esquema de cooperación para la inspección farmacéutica. http://picscheme.org/docview/4234 . Publicado en julio de 2021. Consultado en agosto de 2021.

9. Guía de buenas prácticas de GAMP: Integridad de datos - Conceptos clave . Tampa, FL: Sociedad Internacional de Ingeniería Farmacéutica. Publicado en octubre de 2018.

10. Guía de buenas prácticas de GAMP: integridad de los datos por diseño. Tampa, FL: Sociedad Internacional de Ingeniería Farmacéutica. Publicado en octubre de 2020.

11. Guía GAMP: Registros e integridad de datos. Tampa, FL: Sociedad Internacional de Ingeniería Farmacéutica. Publicado en marzo de 2017.

12. Informe técnico PDA 80: Sistema de gestión de la integridad de los datos para laboratorios farmacéuticos. Bethesda, MD: Parenteral Drug Association PDA. Publicado en agosto de 2018.

13. Carta de advertencia de la FDA Stason Pharmaceuticals, Inc. Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. http://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/stason-pharmaceuticals-inc-604889-07082020 . Publicado en julio de 2020. Consultado en agosto de 2021.

14. Carta de advertencia de la FDA Tender Corporation 2020, Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. http://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/tender-corporation-599789-07232020 . Publicado en julio de 2020. Consultado en agosto de 2021.

15. McDowall RD. ¿Realmente comprende el costo del incumplimiento? espectroscopia . 2020; 35 11: 13-22.

16. Capítulo general de la USP <741> Rango o temperatura de fusión . Rockville, MD: Comisión de Farmacopea de los Estados Unidos Inc.

17. Capítulo general de la USP <731> Pérdida por secado . Rockville, MD: Farmacopea de los Estados Unidos.