Un viaje a través del

Canal de descubrimiento de fármacos

Escrito por

Laura Elizabeth Lansdowne

patrocinado por

T

la industria farmacéutica se esfuerza principalmente por llevar nuevos medicamentos al mercado a través de un complejo proceso de varios pasos que implica el "descubrimiento" y el "desarrollo" de un compuesto farmacológico. Llevar un nuevo medicamento del "laboratorio a la cabecera" puede llevar hasta 15 años y es un esfuerzo costoso: desarrollar un compuesto de molécula pequeña o bioterapéutico se estima que cuesta, en promedio $ 2.6 mil millones . Antes de que un medicamento sea aprobado para su uso por las autoridades reguladoras pertinentes, debe pasar por pruebas rigurosas para confirmar su eficacia y seguridad, y varias claves consideraciones se evaluará la vía de administración más adecuada para el medicamento, la idoneidad de fabricación, la rentabilidad y la viabilidad comercial.

En este artículo, examinamos más de cerca las diversas etapas del desarrollo de fármacos y destacamos el papel fundamental que juega el descubrimiento de fármacos en el proceso.


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Pasos clave en el descubrimiento de fármacos

A

el proyecto de descubrimiento de fármacos generalmente se inicia para abordar una necesidad clínica no satisfecha de un tratamiento eficaz para una indicación en particular. El proceso comienza con una investigación inicial o "básica", que a menudo es realizada por académicos. El objetivo principal en esta etapa es identificar una proteína o vía implicada en una enfermedad o afección de interés, con el potencial de ser un objetivo terapéutico.tomar varios años para recopilar suficiente evidencia de apoyo antes de que se seleccione un objetivo para un proyecto de descubrimiento de fármacos, que se estima en costo > $ 600 millones . Una vez que se ha seleccionado un objetivo, el enfoque cambia hacia la identificación de moléculas con características adecuadas para fabricar un fármaco. Hay varios pasos posteriores involucrados y se pueden adoptar varios enfoques.


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1. Identificación y validación del objetivo

Comprender el espectro clínico de una enfermedad y el papel de un posible objetivo biológico en la patología de la enfermedad es clave para desarrollar un fármaco eficaz. Los objetivos entran en juego varias formas - receptores, enzimas, proteínas, genes y ARN. Para que una diana se considere "farmacológica", su actividad debe poder ser modulada por un agente terapéutico. Ciertas dianas son más fáciles de modificar para el descubrimiento de moléculas pequeñas p. Ej., Proteína G-receptores acoplados mientras que otros se modulan más eficazmente mediante bioterapéuticos p. ej., antígeno proteico [diana] y anticuerpos [bioterapéuticos].

Los posibles objetivos de los medicamentos se pueden identificar de diferentes maneras: mediante la revisión de la literatura publicada, los registros de patentes y la búsqueda de bases de datos de acceso abierto minería de datos, o mediante métodos experimentales en el laboratorio.

En términos generales, las estrategias de identificación de objetivos se pueden dividir en dos categorías principales: deconvolución objetivo y descubrimiento de destino Figura 1. La deconvolución de la diana implica la identificación retrospectiva de la diana de un fármaco en respuesta a una respuesta fenotípica observada deseable de la conducción cribado fenotípico .Varios técnicas se puede emplear para la deconvolución de objetivos, incluida la cromatografía de afinidad, la clonación de expresión, los microarrays de proteínas y la supresión bioquímica. El descubrimiento de objetivos funciona con la premisa de que usted querer se debe identificar un compuesto farmacológico y, por lo tanto, un objetivo para permitir la identificación de aciertos. El objetivo conocido se utiliza luego para diseñar relevantes ensayos basados ​​en sistemas.

Figura 1: Descripción general de la identificación y validación del objetivo.


2. Identificación y validación de aciertos

Numerosos enfoques de detección se puede utilizar para identificar un compuesto "hit". Hit es el término utilizado para describir un compuesto que interactúa con el objetivo de interés. El resultado de estos enfoques proporciona la base sobre la cual diseño y elaboración de fármacos se utilizan para generar compuestos de plomo con propiedades deseables.

cribado de alto rendimiento HTS implica la generación de una gran biblioteca de compuestos. Estos ensayos se pueden utilizar para cribar varios tipos de bibliotecas p. Ej., Química combinatoria, genómica, proteínas y péptidos; miles o millones de compuestos se examinan en paralelo contra un objetivo. Este método de detección es rápido, barato y se basa en gran medida en la automatización. El éxito de HTS se ha visto fuertemente influenciado por los avances en los robots de manejo de líquidos y miniaturización.

"La base más fructífera para el descubrimiento de un nuevo fármaco es comenzar con un fármaco antiguo"

- Sir James W. Black , destinatario del Premio Nobel de Fisiología o Medicina 1988.


proyección virtual
VS explota enfoques computacionales para "cribar virtualmente" compuestos para identificar posibles aciertos. Por lo general, las grandes bases de datos de compuestos disponibles comercialmente se examinan virtualmente, sin embargo, se generan bibliotecas de estructuras en silico de ligandos existentes también se pueden utilizar para identificar nuevos aciertos. El VS puede ser un enfoque mucho más rentable para identificar aciertos iniciales, ya que evita la necesidad de "realizar una pantalla física" vastas bibliotecas contra un objetivo biológico.

cribado basado en fragmentos utiliza enfoques biofísicos para determinar la unión de pequeños "fragmentos" de un objetivo . Los impactos de fragmentos iniciales suelen tener una afinidad de unión débil con el objetivo y se asocian con el objetivo a través de "puntos calientes". Detección de fragmentos métodos incluye espectroscopia de RMN, espectroscopia de SPR, cristalografía de rayos X, termoforesis a microescala, ensayo de desplazamiento térmico y cromatografía de afinidad débil. Los resultados de los fragmentos iniciales son posteriormente expandido para producir moléculas más grandes con mayor afinidad de unión y optimizadas para lograr un perfil farmacocinético más deseable.

Los hits identificados se clasifican y agrupan de acuerdo con su rendimiento en varios experimentos de seguimiento. Los hits pueden ser agrupados según la similitud estructural , para asegurarse de que se están considerando varias clases de sustancias químicas. Las curvas de dosis-respuesta son generado para comparar potencias y in vitro los ensayos se realizan para generar datos sobre absorción, distribución, metabolismo y excreción ADME de la droga.

3. Optimización de clientes potenciales y hit-to-lead

Una vez que se han confirmado los resultados más prometedores, el siguiente paso es refinarlos para producir compuestos con mayor potencia y mejor selectividad. Este paso reduce la posibilidad de interacciones fuera del objetivo que pueden conducir a efectos adversos. químicos medicinales trabajará para aumentar la afinidad de los compuestos al objetivo de interés en varios órdenes de magnitud. Las propiedades de ADME se exploran con más profundidad en esta etapa y los compuestos se prueban usando in vivo modelos de enfermedades para determinar perfiles farmacocinéticos. Solubilidad y permeabilidad evaluaciones se llevan a cabo para determinar la mejor vía de administración y para eliminar compuestos que carecen de las propiedades requeridas para convertirse en un fármaco viable.

El objetivo de la optimización de clientes potenciales es conservar las propiedades ventajosas previamente definidas, mientras se optimiza la estructura de cada compuesto.


4. Selección de candidatos y pruebas preclínicas

En esta etapa, deberá determinar, a partir de varias pistas prometedoras, cuál desea llevar adelante como candidato a fármaco para pruebas preclínicas y clínicas. Es probable que los químicos medicinales continúen produciendo moléculas de "respaldo" en caso de que la ventaja seleccionada para las pruebas preclínicasy el desarrollo clínico falla. Toda la información recopilada sobre la molécula elegida hasta este punto se utiliza para construir un "perfil de candidato objetivo" que se utiliza como parte de la solicitud de nuevo fármaco en investigación IND, para su presentación a las autoridades reguladoras.

Investigación del reclutamiento inmunológico sintético mediante moléculas inductoras de proximidad

El reconocimiento de las células cancerosas por el sistema inmunológico del huésped forma la base de la inmunoterapia contra el cáncer moderna. El desarrollo y la validación de herramientas químicas que modulan la proximidad de las células inmunitarias con las células cancerosas es esencial para determinar los aspectos mecánicos del proceso de reconocimiento y paraAyuda al diseño inmunoterapéutico. Los reclutadores inmunitarios covalentes CIRS, un ejemplo de estas herramientas químicas, funcionan formando enlaces selectivos irreversibles tanto con los antígenos diana expresados ​​en la superficie de las células cancerosas como con la maquinaria inmunitaria natural.

Descargue este documento técnico para aprender cómo pueden los ensayos de interferometría de biocapa BLI de Octet® :

  • Acelerar el avance de los compuestos de plomo a in vivo estudios de validación
  • explotar para caracterizar clases emergentes de fármacos inhibidores covalentes
  • Mida el reclutamiento covalente selectivo de anticuerpos contra un antígeno diana

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