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la industria farmacéutica se esfuerza principalmente por llevar nuevos medicamentos al mercado a través de un complejo proceso de varios pasos que implica el "descubrimiento" y el "desarrollo" de un compuesto farmacológico. Llevar un nuevo medicamento del "laboratorio a la cabecera" puede llevar hasta 15 años y es un esfuerzo costoso: desarrollar un compuesto de molécula pequeña o bioterapéutico se estima que cuesta, en promedio $ 2.6 mil millones . Antes de que un medicamento sea aprobado para su uso por las autoridades reguladoras pertinentes, debe pasar por pruebas rigurosas para confirmar su eficacia y seguridad, y varias claves consideraciones se evaluará la vía de administración más adecuada para el medicamento, la idoneidad de fabricación, la rentabilidad y la viabilidad comercial.
En este artículo, examinamos más de cerca las diversas etapas del desarrollo de fármacos y destacamos el papel fundamental que juega el descubrimiento de fármacos en el proceso.
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El descubrimiento de fármacos es el proceso mediante el cual se descubren dianas terapéuticas y nuevos compuestos con potencial terapéutico. Implica múltiples disciplinas incluyendo biología, química, farmacología y bioinformática. Una vez que se identifica un compuesto principal, se somete a una mayor optimización antes de pasar a las pruebas preclínicas.
estudios preclínicos se realizan antes de los ensayos clínicos y están diseñados para evaluar la eficacia y seguridad de un fármaco candidato antes de que pueda administrarse a un ser humano. Estos estudios se pueden llevar a cabo utilizando in vivo o in vitro sistemas modelo. La elección de un modelo preclínico apropiado es extremadamente importante para asegurar resultados confiables en cuanto al efecto biológico, la dosificación y la toxicidad.
El desarrollo clínico de un nuevo fármaco en investigación sigue una serie de fases. Es en esta etapa que el fármaco se prueba en seres humanos. Los ensayos clínicos deben seguir a protocolo de investigación . Este documento describe la justificación del estudio, los objetivos clave, el diseño, la metodología y los factores estadísticos.
Se debe enviar una solicitud de medicamento nuevo en investigación IND a la agencia reguladora para solicitar permiso para administrar un medicamento en investigación a humanos. La solicitud debe contener información sobre lo siguiente siguiente : estudios preclínicos, fabricación, protocolos de investigación clínica propuestos e investigadores clínicos.
La autoridad reguladora es responsable de la evaluación científica de la solicitud de nuevo medicamento NDA / solicitud de autorización de comercialización MAA.
Los patrocinadores de medicamentos deben enviar un NDA a la autoridad reguladora antes de que se pueda vender y comercializar un nuevo medicamento. La solicitud debe contener información completa sobre el medicamento para permitir al revisor tomar una decisión informada sobre si debe aprobarse o no.
Una vez que el producto farmacéutico recibe la aprobación de la autoridad reguladora, se inician numerosas actividades para prepararse para el lanzamiento del producto, incluida la ampliación de la fabricación. El la FDA proporciona orientación sobre "fabricación avanzada", que está diseñada para mejorar la calidad de los medicamentos, abordar la escasez de medicamentos y acelerar el tiempo de comercialización.
La vigilancia de la seguridad posterior a la comercialización implica el monitoreo de la seguridad y eficacia a largo plazo de un producto farmacéutico después de la aprobación, cuando ha llegado al mercado y se usa más ampliamente.
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el proyecto de descubrimiento de fármacos generalmente se inicia para abordar una necesidad clínica no satisfecha de un tratamiento eficaz para una indicación en particular. El proceso comienza con una investigación inicial o "básica", que a menudo es realizada por académicos. El objetivo principal en esta etapa es identificar una proteína o vía implicada en una enfermedad o afección de interés, con el potencial de ser un objetivo terapéutico.tomar varios años para recopilar suficiente evidencia de apoyo antes de que se seleccione un objetivo para un proyecto de descubrimiento de fármacos, que se estima en costo > $ 600 millones . Una vez que se ha seleccionado un objetivo, el enfoque cambia hacia la identificación de moléculas con características adecuadas para fabricar un fármaco. Hay varios pasos posteriores involucrados y se pueden adoptar varios enfoques.
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Una vez que se identifica un objetivo, se valida para confirmar su idoneidad para el desarrollo farmacéutico.
Los enfoques de detección se aprovechan para identificar "aciertos": compuestos que interactúan con el objetivo de interés.
Los "hits" más prometedores se refinan para producir "clientes potenciales" con propiedades mejoradas.
Los compuestos de plomo se optimizan aún más.
Se selecciona un candidato a fármaco para pruebas preclínicas usando in vitro y in vivo modelos.
1. Identificación y validación del objetivo
Comprender el espectro clínico de una enfermedad y el papel de un posible objetivo biológico en la patología de la enfermedad es clave para desarrollar un fármaco eficaz. Los objetivos entran en juego varias formas - receptores, enzimas, proteínas, genes y ARN. Para que una diana se considere "farmacológica", su actividad debe poder ser modulada por un agente terapéutico. Ciertas dianas son más fáciles de modificar para el descubrimiento de moléculas pequeñas p. Ej., Proteína G-receptores acoplados mientras que otros se modulan más eficazmente mediante bioterapéuticos p. ej., antígeno proteico [diana] y anticuerpos [bioterapéuticos].
Los posibles objetivos de los medicamentos se pueden identificar de diferentes maneras: mediante la revisión de la literatura publicada, los registros de patentes y la búsqueda de bases de datos de acceso abierto minería de datos, o mediante métodos experimentales en el laboratorio.
En términos generales, las estrategias de identificación de objetivos se pueden dividir en dos categorías principales: deconvolución objetivo y descubrimiento de destino Figura 1. La deconvolución de la diana implica la identificación retrospectiva de la diana de un fármaco en respuesta a una respuesta fenotípica observada deseable de la conducción cribado fenotípico .Varios técnicas se puede emplear para la deconvolución de objetivos, incluida la cromatografía de afinidad, la clonación de expresión, los microarrays de proteínas y la supresión bioquímica. El descubrimiento de objetivos funciona con la premisa de que usted querer se debe identificar un compuesto farmacológico y, por lo tanto, un objetivo para permitir la identificación de aciertos. El objetivo conocido se utiliza luego para diseñar relevantes ensayos basados en sistemas.
2. Identificación y validación de aciertos
Numerosos enfoques de detección se puede utilizar para identificar un compuesto "hit". Hit es el término utilizado para describir un compuesto que interactúa con el objetivo de interés. El resultado de estos enfoques proporciona la base sobre la cual diseño y elaboración de fármacos se utilizan para generar compuestos de plomo con propiedades deseables.
cribado de alto rendimiento HTS implica la generación de una gran biblioteca de compuestos. Estos ensayos se pueden utilizar para cribar varios tipos de bibliotecas p. Ej., Química combinatoria, genómica, proteínas y péptidos; miles o millones de compuestos se examinan en paralelo contra un objetivo. Este método de detección es rápido, barato y se basa en gran medida en la automatización. El éxito de HTS se ha visto fuertemente influenciado por los avances en los robots de manejo de líquidos y miniaturización.
"La base más fructífera para el descubrimiento de un nuevo fármaco es comenzar con un fármaco antiguo"
- Sir James W. Black , destinatario del Premio Nobel de Fisiología o Medicina 1988.
proyección virtual VS explota enfoques computacionales para "cribar virtualmente" compuestos para identificar posibles aciertos. Por lo general, las grandes bases de datos de compuestos disponibles comercialmente se examinan virtualmente, sin embargo, se generan bibliotecas de estructuras en silico de ligandos existentes también se pueden utilizar para identificar nuevos aciertos. El VS puede ser un enfoque mucho más rentable para identificar aciertos iniciales, ya que evita la necesidad de "realizar una pantalla física" vastas bibliotecas contra un objetivo biológico.
cribado basado en fragmentos utiliza enfoques biofísicos para determinar la unión de pequeños "fragmentos" de un objetivo . Los impactos de fragmentos iniciales suelen tener una afinidad de unión débil con el objetivo y se asocian con el objetivo a través de "puntos calientes". Detección de fragmentos métodos incluye espectroscopia de RMN, espectroscopia de SPR, cristalografía de rayos X, termoforesis a microescala, ensayo de desplazamiento térmico y cromatografía de afinidad débil. Los resultados de los fragmentos iniciales son posteriormente expandido para producir moléculas más grandes con mayor afinidad de unión y optimizadas para lograr un perfil farmacocinético más deseable.
Los hits identificados se clasifican y agrupan de acuerdo con su rendimiento en varios experimentos de seguimiento. Los hits pueden ser agrupados según la similitud estructural , para asegurarse de que se están considerando varias clases de sustancias químicas. Las curvas de dosis-respuesta son generado para comparar potencias y in vitro los ensayos se realizan para generar datos sobre absorción, distribución, metabolismo y excreción ADME de la droga.
3. Optimización de clientes potenciales y hit-to-lead
Una vez que se han confirmado los resultados más prometedores, el siguiente paso es refinarlos para producir compuestos con mayor potencia y mejor selectividad. Este paso reduce la posibilidad de interacciones fuera del objetivo que pueden conducir a efectos adversos. químicos medicinales trabajará para aumentar la afinidad de los compuestos al objetivo de interés en varios órdenes de magnitud. Las propiedades de ADME se exploran con más profundidad en esta etapa y los compuestos se prueban usando in vivo modelos de enfermedades para determinar perfiles farmacocinéticos. Solubilidad y permeabilidad evaluaciones se llevan a cabo para determinar la mejor vía de administración y para eliminar compuestos que carecen de las propiedades requeridas para convertirse en un fármaco viable.
El objetivo de la optimización de clientes potenciales es conservar las propiedades ventajosas previamente definidas, mientras se optimiza la estructura de cada compuesto.
4. Selección de candidatos y pruebas preclínicas
En esta etapa, deberá determinar, a partir de varias pistas prometedoras, cuál desea llevar adelante como candidato a fármaco para pruebas preclínicas y clínicas. Es probable que los químicos medicinales continúen produciendo moléculas de "respaldo" en caso de que la ventaja seleccionada para las pruebas preclínicasy el desarrollo clínico falla. Toda la información recopilada sobre la molécula elegida hasta este punto se utiliza para construir un "perfil de candidato objetivo" que se utiliza como parte de la solicitud de nuevo fármaco en investigación IND, para su presentación a las autoridades reguladoras.