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Nanocuerpos inhalados: un tratamiento potencial para COVID-19

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Nanocuerpos inhalados: un tratamiento potencial para COVID-19

Los animales que recibieron nanocuerpos inhalados tenían menos partículas de coronavirus en sus bronquiolos panel derecho, naranja y estaban menos inflamados magenta. Crédito: Nambulli et al., Science Advances.
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Los nanocuerpos son fragmentos pequeños y altamente específicos de anticuerpos producidos por llamas y otros camélidos. Dr. Yi Shi , profesor asistente en el departamento de biología celular de la Universidad de Pittsburgh y sus colegas están explorando el potencial de los nanocuerpos como tratamiento para COVID-19. El equipo publicó recientemente hallazgos de estudios preclínicos sobre el uso de un nanocuerpo llamado Nanobody-21 inhalable de Pittsburgh PiN-21 que se dirige al dominio de unión al receptor RBD de la proteína pico S del SARS-CoV-2.

Redes tecnológicas
tuve el placer de hablar con el Dr. Yi Shi, para aprender más sobre el uso de nanocuerpos para tratar COVID-19. Shi analiza las diferencias clave entre anticuerpos y nanocuerpos, destaca algunas de las propiedades ventajosas de los nanocuerpos y los beneficios relacionados conentrega en aerosol.

Laura Lansdowne LL :
¿Cuál es la diferencia entre anticuerpos y nanocuerpos?

Yi Shi YS :
Existen varias diferencias entre anticuerpos y nanocuerpos. Entonces, los anticuerpos son un componente específico del sistema inmunológico, básicamente para todos los mamíferos. Los nanocuerpos son únicos ya que solo son producidos por miembros de la familia Camelidae, que incluye llamas, alpacas ycamellos.Los nanocuerpos son mucho más pequeños que los anticuerpos convencionales, aproximadamente el 10% del tamaño, y tienen propiedades sobresalientes en términos de estabilidad y solubilidad en comparación con los anticuerpos que pueden explotarse para el desarrollo de fármacos.

En términos de producción, los anticuerpos humanos generalmente deben producirse a partir de células humanas, lo que puede ser un proceso costoso, pero para los nanocuerpos, debido a su pequeño tamaño, se pueden producir utilizando microbios como E. coli o mediante el uso de células de levadura, lo que reduce el costo de producción. También es más fácil aumentar la producción de nanocuerpos, lo que significa que son más compatibles en los casos en que los necesita rápidamente y en grandes cantidades, como una pandemia cuando millonesde las dosis son potencialmente necesarias.

LL: En términos de dosis, ¿hay alguna diferencia en la cantidad que necesitaría administrar en comparación con los anticuerpos?

YS:
Bueno, eso depende de la potencia, la in vivo resultados preclínicos y anticuerpos específicos usados. Los anticuerpos con diferentes potencias probablemente requerirían diferentes dosis. Pero una de las propiedades únicas de los nanocuerpos, como mencioné, es la estabilidad. Son extremadamente estables, lo que significa que cuando se tratan infecciones, en lugar de usarmétodos de administración intravenosa, los nanocuerpos podrían inhalarse directamente mediante aerosol.

LL: Entonces, ¿son bastante receptivos a ese tipo de administración?

YS :
Sí, exactamente, este método de administración es más directo en comparación con la inyección intravenosa. Para la inyección intravenosa, una proporción muy pequeña generalmente se cree que es menos del 0,2% de los anticuerpos alcanza el objetivo previsto, en este caso, la infección pulmonar.sitios profundos en el pulmón. Esto se debe a la necesidad de superar numerosos obstáculos, incluidas las barreras plasmáticas y pulmonares. Si se pudiera generar aerosolización la administración, la eficiencia es potencialmente mucho mejor. Otro beneficio es que este tipo de administración también se puede realizaren entornos para pacientes hospitalizados y ambulatorios.

La aerosolización es posible como mencioné anteriormente, porque los nanocuerpos son muy estables. Es realmente importante que las biomoléculas sean estables porque de lo contrario, la tensión superficial podría agregar fácilmente la proteína, impactando negativamente la bioactividad.

LL: ¿Cómo funciona el proceso para descubrir estos nanocuerpos?

YS :
Dependemos de la inmunización animal. En el caso de SARS-CoV-2, inmunizamos un Camelidae con dominio de unión al receptor RBD derivado de la proteína de pico del virus. Luego usamos el animal inmunizado y permitimos in vivo Maduración del nanocuerpo. Después de aproximadamente 50 a 60 días después de la inmunización, "reforzamos" y el animal produce un anticuerpo de alta afinidad que se une al antígeno inmunizado, en este caso, el RBD derivado de la proteína de pico. Luego usamosTecnología proteómica basada en espectrometría de masas MS para aislar los nanocuerpos que se unen al RBD del suero de llama inmunizado. Luego, podemos determinar la composición de aminoácidos de la proteína del nanocuerpo y traducirla en ADN, lo que nos permite producir la proteínautilizando E. coli .

LL: ¿Existen desafíos clave en términos de producción de nanocuerpos? Por ejemplo, ¿la posibilidad de falsos positivos?

YS:
La tasa de falsos positivos de un "aglutinante verdadero" es en realidad muy pequeña. Y así es como logramos identificar algunos de los nanocuerpos neutralizantes más potentes que surgen en concentraciones de E. coli celdas. Durante la noche E. coli comenzará a producir nanocuerpos en grandes cantidades; es rápido y muy simple.

LL: En términos de almacenamiento, ¿se pueden almacenar a temperatura ambiente?

YS:
En comparación con los anticuerpos monoclonales, estos nanocuerpos son termoestables. Hemos realizado algunos experimentos con el "mejor" nanocuerpo que descubrimos y descubrimos que se puede almacenar a temperatura ambiente durante al menos seis semanas, son bastante estables.

LL: ¿Existe alguna ventaja en el uso de nanocuerpos para tratar COVID-19, en comparación con los anticuerpos en términos de variantes emergentes del SARS-CoV-2 y abordarlas?

YS:
Con la aerosolización, los nanocuerpos se distribuyen por el tracto respiratorio superior e inferior, lo cual es muy importante.

En el caso de los anticuerpos monoclonales y quizás también de las vacunas, es difícil proteger el tracto respiratorio superior, lo que significa que una parte de los pacientes vacunados, aunque estén vacunados, aún podrían transmitir el virus, así que creo que eso esun uso muy alentador. En términos de variantes, hemos generado un gran repertorio de nanocuerpos, uniendo diferentes regiones en la proteína del pico del virus, y luego a través de estudios estructurales que analizan los detalles de resolución atómica de estos nanocuerpos para observar el impacto de los principalesvariantes de preocupación en los anticuerpos neutralizantes, y el resultado fue muy interesante. El mensaje para llevar a casa es que parecen ser diferentes en comparación con los anticuerpos monoclonales, en que la mayoría de estos nanocuerpos neutralizantes son altamente resistentes a las variantes circulantes de interés.

LL: ¿Podría usarse este proceso para producir anticuerpos contra otros virus?

YS:
Esta tecnología realmente muestra lo que podrían hacer los nanocuerpos neutralizadores potentes. Por lo tanto, me imagino que hay muchas otras aplicaciones interesantes mediante las cuales los nanocuerpos podrían usarse, para el tratamiento de enfermedades infecciosas y en muchas otras patologías.

LL: En términos de su trabajo en el desarrollo de nanocuerpos para tratar COVID-19, ¿cuáles son los próximos pasos?

YS:
recientemente evaluó la eficacia preclínica de un nanocuerpo que utiliza un modelo de hámster sirio de COVID-19 de moderado a grave. Elegimos este modelo porque son muy sensibles; una vez que el hámster está inoculado con el virus, desarrolla rápidamente el fenotipo COVID-19 en términos de infección pulmonary una reducción de peso. Probamos nuestro candidato a nanocuerpo líder, el Nanobody 21 inhalable de Pittsburgh o "PiN-21". Después de la administración exitosa de los aerosoles PiN-21, la pérdida de peso de los animales se revirtió rápidamente. Y además de eso,hubo una reducción de magnitud de seis órdenes del virus en los pulmones y se evitó la neumonía viral.

Ahora que hemos completado al menos un estudio utilizando el modelo sensible de hámster sirio COVID-19, vamos a pasar rápidamente a estudios de primates no humanos, que son mucho más costosos, pero necesarios para respaldar la transición a ensayos clínicos.

El Dr. Yi Shi estaba hablando con Laura Lansdowne, editora en jefe de Technology Networks.

Conozca al autor
Laura Elizabeth Lansdowne
Editor gerente
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