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¿Cómo podemos desbloquear nuevas posibilidades en el desarrollo de vacunas?

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¿Cómo podemos desbloquear nuevas posibilidades en el desarrollo de vacunas?

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Las vacunas son una herramienta fundamental para prevenir enfermedades infecciosas y mejorar la salud mundial. La vacunación segura y eficaz ha salvado millones de vidas, aumentando el promedio esperanza de vida desde 40 años en 1900 a más de 80 años en la actualidad.

Con el tiempo, la forma en que se desarrollan las vacunas ha cambiado. Una mejor comprensión del sistema inmunológico y la disponibilidad de herramientas avanzadas de biología estructural y sistemas de administración genética han desbloqueado conceptos innovadores para el diseño de vacunas. El varias vacunas desarrollado para COVID-19 presenta un gran ejemplo de cómo la innovación puede transformar el área de la vacunación.

Este artículo cubre los desafíos asociados con los enfoques de vacunas convencionales y detalla algunas de las innovaciones recientes que pueden ayudar a diseñar mejores vacunas.

¿Cuáles son los desafíos con los enfoques convencionales?


Las vacunas se han desarrollado tradicionalmente utilizando el patógeno causante de la enfermedad en diferentes formas: virus vivos, atenuados y, en ocasiones, muertos o inactivados. Las vacunas más nuevas se desarrollan utilizando tecnología recombinante e incluyen vacunas conjugadas, vacunas de subunidades y partículas similares a virus.

Las vacunas basadas en virus pueden desencadenar una fuerte respuesta inmunitaria, pero hay algunas desafíos que pueden restringir su uso. Las vacunas vivas atenuadas presentan el riesgo de reversión a la forma patógena, mientras que las vacunas inactivadas pueden no ser capaces de generar una respuesta inmune adecuada. Las vacunas de subunidades se diseñaron para contrarrestar estos desafíos, pero estas vacunas también puedendesencadenar una respuesta inmune insuficiente, induciendo protección parcial en la mayoría de los casos. Otro punto a considerar con las vacunas tradicionales basadas en virus y las vacunas de subunidades es su largo tiempo de desarrollo, lo que las hace menos útiles en estrategias de respuesta rápida como las pandemias.

¿Cómo podemos enfrentar los nuevos desafíos del desarrollo de vacunas?


Se han desarrollado varias tecnologías de vacunas prometedoras y estrategias novedosas y muchas se están evaluando para hacer frente a los desafíos del desarrollo de vacunas.

utilizando tecnologías de vacunas novedosas


Vacunas de ácido nucleico vacunas de ARN y ADN


Las vacunas de ácido nucleico, incluidas las vacunas de ARN y ADN, se consideran las próxima generación de tecnología de vacunas. Las vacunas de ácido nucleico son fáciles de diseñar y fabricar, poseen un excelente perfil de seguridad y son rentables.

De estas, las plataformas de vacunas de ARN han ganado una inmensa popularidad debido a la reciente aprobación de dos vacunas de ARNm para COVID-19, que tardó apenas un año en desarrollarse. En diciembre de 2020, la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios MHRA del Reino Unido, se convirtió en el primer regulador del mundo en otorgar autorización para el uso de emergencia de la vacuna COVID-19 de Pfizer – BioNTech - el mundo primero vacuna de ARNm para obtener aprobación. ensayos clínicos que evaluó las vacunas de ARNm en COVID-19 las encontró altamente efectivas y seguras.

las vacunas de ARNm se pueden fabricar sintéticamente sin el uso de productos químicos tóxicos o cultivos celulares, por lo tanto seguridad se reducen las preocupaciones sobre la presencia de impurezas derivadas de células y contaminantes virales. Además, la fabricación de ARNm se puede realizar rápidamente y el proceso es fácilmente escalable. Estas propiedades los hacen adecuados para el desarrollo de plataformas de respuesta rápida.

la tecnología de la vacuna de ARNm también se está aprovechando para desarrollar vacunas para otras condiciones debilitantes como la causada por el virus de la inmunodeficiencia humana VIH . Han pasado más de tres décadas desde que se descubrió por primera vez el VIH como la causa del síndrome de inmunodeficiencia adquirida SIDA, pero los científicos han tenido poco éxito en el desarrollo de vacunas para prevenir la infección por VIH. Esto contrasta con el rápido proceso de desarrollo que hemos presenciado con el COVID-19. "A diferencia de COVID-19, donde el virus SARS-CoV-2 era relativamente sencillo con respecto al diseño de la vacuna, ya que la proteína de pico S y su dominio de unión al receptor RBD eran objetivos bastante accesibles para inducir la neutralizaciónanticuerpos para generar inmunidad protectora, el VIH presenta muchos desafíos ", dice Wayne Koff , presidente y director ejecutivo de Proyecto de vacunas humanas y profesor adjunto de epidemiología en la Escuela de Salud Pública TH Chan de Harvard .

Explicando los desafíos, continúa Koff , "En primer lugar está la hipervariabilidad del VIH-1, que eclipsa a la de la influenza variable, que a su vez eclipsa a la del SARS-CoV-2. Por lo tanto, para desarrollar una vacuna segura y eficaz contra el VIH-1, es probable que sea necesarioinducir anticuerpos ampliamente neutralizantes y respuestas inmunitarias celulares potencialmente reactivas. Otros desafíos para el VIH-1 incluyen las limitaciones de los modelos animales para predecir la eficacia de la vacuna; el hecho de que el VIH-1 infecta células del sistema inmunológico. Por último, el VIH es un retrovirus que integraen el genoma, lo que dificulta enormemente la eliminación de la infección ".

Las ventajas que ofrecen las vacunas de ARNm y el éxito observado en COVID-19 brindan esperanzas de que la aplicabilidad de las plataformas de vacunas de ARN se amplíe para el VIH y otras enfermedades infecciosas. "Se sigue avanzando en el descubrimiento de antígenos para su inclusión enVacunas contra el VIH-1 y estrategias de vacunación, como la inmunización secuencial de diferentes inmunógenos para generar anticuerpos ampliamente neutralizantes, pero, lamentablemente, aún faltan años para el desarrollo exitoso de una vacuna contra el VIH-1. Las plataformas de vacunas como el ARNm pueden acelerar el desarrollo de la vacuna contra el SIDA- ya que ofrecen el potencial para la detección rápida de inmunógenos ”, dice Koff.

Cuando se le preguntó si las plataformas de vacunas de ARNm se pueden utilizar para desarrollar vacunas contra el cáncer Ben van der Zeijst , el profesor emérito del Centro Médico de la Universidad de Leiden dijo: "Ciertamente que sí. BioNTech comenzó con vacunas de ARNm contra el cáncer. Actualmente hay mucha actividad en este campo".

vacunas de nanopartículas


Los avances en ingeniería química y biológica han allanado el camino para el desarrollo de vacunas basadas en nanopartículas . En las vacunas de nanopartículas, los antígenos proteicos y las moléculas portadoras se entrecruzan químicamente para mejorar la inmunogenicidad y la estabilidad. Las propiedades fisicoquímicas de las nanopartículas, incluido el tamaño, la forma, la solubilidad, la funcionalidad y la química de la superficie, se pueden regular para desarrollar vacunas con elpropiedades biológicas deseadas.

Las nanopartículas protegen a los antígenos, el componente más esencial de una vacuna, de la degradación proteolítica. También mejoran la entrega de antígenos a las células presentadoras de antígenos. Los antígenos se pueden incorporar a las nanopartículas mediante encapsulación o conjugación.

los investigadores de la Universidad de Stanford son en desarrollo una vacuna de nanopartículas de dosis única para COVID-19 que se puede almacenar a temperatura ambiente. Cuándo probado en ratones, la vacuna de nanopartículas de Stanford podría producir inmunidad contra el SARS-CoV-2 después de una sola dosis.

Uso de estrategias de vacunas novedosas


Diseño de vacuna basado en estructura


Con el tiempo, los virus evolucionan y generan mecanismos de evasión del huésped que pueden volverlos resistentes a las vacunas. Un mejor conocimiento de la estructura viral, especialmente la estructura del antígeno, puede ayudar a descifrar formas de comprender y superar los mecanismos de evasión del huésped y, en última instancia, guiarel diseño de nuevas vacunas contra virus desafiantes.

Para comprender mejor los detalles estructurales técnicas avanzadas como la cristalografía de rayos X, la microscopía electrónica y la biología computacional. Estas técnicas pueden proporcionar información estructural vital sobre la envoltura viral, la conformación de las proteínas y los epítopos antigénicos que pueden ayudar a diseñar antígenos con mejores características inmunológicas y biofísicas.

marco de "Calidad por diseño" para aumentar la robustez y escalabilidad del proceso


La pandemia de COVID-19 ha puesto de relieve la necesidad de tecnologías de fabricación capaces de producir grandes cantidades de vacunas de alta calidad, rápidamente. Calidad por diseño QbD es un marco que puede ayudar en este sentido.

La complejidad y variabilidad involucradas con la producción de las vacunas y los productos biofarmacéuticos lo hacen es un desafío mantener la calidad del producto de manera constante en cada lote. El enfoque actual prueba el producto después de que se ha producido y, si no cumple con los estándares de calidad, ese lote se descarta. QbD es un enfoque sistemático que integra una metodología cualitativa novedosa y un modelo de bioproceso cuantitativo para respaldar el desarrollo y la producción constante de vacunas seguras y eficaces. Con QbD, se pueden producir de manera constante vacunas seguras, efectivas y de alta calidad, así como medicamentos.

La implementación del marco QbD sigue un ciclo de desarrollo iterativo. "El marco QbD respalda tanto el desarrollo como la operación de los procesos de producción y sigue un ciclo de desarrollo iterativo para garantizar la mejora continua a través del ciclo de vida del proceso del producto", dice Zoltán Kis , investigador asociado en Future Vaccine Manufacturing Hub, Imperial College London.

El primer paso en el marco de QbD es identificar las necesidades de los pacientes y, luego, mediante una puntuación del tipo de evaluación de riesgos, se evalúan los atributos de calidad críticos del producto. A continuación, se identifican las formas de controlar el proceso de producción para que se produzca el producto.siguiendo consistentemente todos los atributos de calidad críticos en los rangos predefinidos. “Esto permite flexibilidad / adaptabilidad en el proceso de producción, en lugar de ejecutar el proceso de producción cGMP en configuraciones fijas a veces llamado proceso cGMP“ congelado ””, dice Kis.

El modelo QbD se puede usar para predecir cambios no deseados en la calidad del producto con anticipación. Esto permite tomar medidas correctivas temprano para corregir las fallas pronosticadas. Otro enfoque es el uso de "gemelos digitales", en los que se puede combinar QbDcon modelos para monitorear y controlar mejor el proceso. Esto también se llama "Calidad por diseño digital". Kis explica además, "Los modelos una vez validados y aprobados por las autoridades reguladoras pueden, en principio, predecir con anticipación cómo la calidad del productoPor ejemplo, si los modelos predicen que la calidad del producto saldrá de las especificaciones en los próximos 5 a 10 minutos, se pueden tomar las medidas correctivas en el momento actual para corregir / corregir esas desviaciones de calidad antes de que ocurran por lo tanto, corregir fallasen la calidad antes de que ocurran. Esto podría reemplazar al menos parcialmente la calidad probando con calidad por diseño. Esto significa que la calidad puede ser incorporada o asegurada por el diseño y operación / automatización del pproceso de producción ".

Inteligencia artificial para el desarrollo de vacunas


La inteligencia artificial IA puede ser una herramienta invaluable para diseñar mejor vacunas. De hecho, muchas de las vacunas COVID-19 deben su rápido desarrollo al poder de la IA.

"La IA ofrece un gran potencial para diseñar mejores vacunas, ya que la velocidad a la que las supercomputadoras, la IA y el aprendizaje automático permiten la identificación de nuevos sitios de vulnerabilidad en proteínas virales como VIH ENE y SARS-CoV-2 S", diceKoff.

Los sistemas de aprendizaje automático y los análisis computacionales pueden ayudar entender el virus y su estructura y predecir cuáles de sus componentes pueden contribuir a una respuesta inmune. Los enfoques de IA también se pueden usar para estudiar las mutaciones genéticas del virus y comprender cómo evoluciona el virus con el tiempo; esto es especialmente relevante para afecciones como COVID-19, donde han surgido varias variantes virales.

Aunque es una ventaja, la IA por sí sola no es suficiente. Koff explica: "La IA por sí sola será menos eficaz, al menos a corto plazo, que combinar la IA con el modelado estructural y la experimentación en laboratorio húmedo, para mejorar iterativamente los modelos de IA. En paralelo, la generación de escalas sin precedentes de inmunidad humanaLos datos, del Human Vaccines Project y otros, pueden ayudar a facilitar la generación de modelos de inmunidad humana iniciales de IA, lo que conducirá a futuras mejoras de la eficacia de la vacuna en poblaciones vulnerables, como los ancianos ”.

Modos más nuevos de administración de vacunas


La entrega es una importante problema porque la mayoría de las vacunas que se usan actualmente todavía se administran por vía intramuscular, subcutánea o intradérmica con una aguja hipodérmica. Las vacunas nasales, inyectores a chorro, microagujas y nanoparches son algunos modos prometedores de entrega de vacunas que puede ofrecer una opción indolora, rentable, segura y conveniente. Estas estrategias de entrega también pueden evitar la necesidad de costosos transporte y almacenamiento en cadena de frío , un tema importante en las regiones con recursos limitados. Además, un sistema de administración indoloro puede garantizar un mejor cumplimiento del calendario de vacunación.

Las vacunas intranasales ofrecen un método de inmunización sin aguja que puede ser más fácil de usar y distribuir. "La necesidad / beneficio de usar una vacuna en aerosol estará dirigida por la indicación del tipo de respuesta inmune que necesita. Si la enfermedad infecciosaataca el tracto respiratorio, entonces podría ser beneficioso tener una vacuna en aerosol. Si necesita inmunidad de la mucosa respiratoria, una vacuna en aerosol podría ser beneficiosa ”, explica Aurelio Bonavia del grupo de desarrollo de vacunas del Instituto de Investigación Médica Bill & Melinda Gates. Se encontró que las infecciones por SARS-CoV-2 disparador inmunidad tanto sistémica como de las mucosas. Por lo tanto, la administración de vacunas por vía nasal se considera una estrategia de vacunación prometedora. Otra área en la que se están estudiando las vacunas en aerosol es tuberculosis .

aunque es un modo atractivo de entrega vacunas intranasales han ganado poco interés. Pero hay esperanzas de que esta percepción pueda cambiar una vez que se apruebe una vacuna internaal para COVID-19. Varios desafíos pueden obstaculizar el desarrollo de vacunas intranasales. “El dispositivo, el precio, la vía reguladora, la formulación, la caracterización de la partícula de aerosol y la caracterización de la respuesta inmune son algunos de los desafíos clave en el desarrollo de una vacuna en aerosol”, dice Bonavia.

¿Qué nos depara el futuro?


La aplicación de un enfoque basado en la estructura, el uso de nuevas plataformas de vacunas y el aprovechamiento de la automatización son clave para sortear los desafíos asociados con la estrategia actual de desarrollo de vacunas. COVID-19 es un ejemplo notable de cómo los avances en tecnología pueden permitir el desarrollo de vacunas con un aumentoeficiencia en períodos de tiempo más cortos. Hay muchas esperanzas de que estos nuevos enfoques y estrategias de desarrollo puedan allanar el camino para desarrollar vacunas contra enfermedades en las que los enfoques tradicionales han fracasado.

Conozca al autor
Neeta Ratanghayra, MPharm
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