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Explotación de la genética para mejorar el diagnóstico y el tratamiento del cáncer

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Explotación de la genética para mejorar el diagnóstico y el tratamiento del cáncer

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El cáncer es un importante problema de salud pública. Desde 2015, lo ha hecho reclamado más de 9 millones de vidas cada año. El advenimiento de la biología molecular y las técnicas de secuenciación ha permitido una mejor comprensión de la genética del cáncer y ha facilitado un mejor diseño de medicamentos como inhibidores de cascadas de señalización, biológicos como anticuerpos y células comocomo células T receptoras de antígeno quimérico para la terapia contra el cáncer. En este artículo, exploraremos cómo se pueden aprovechar los avances en la genética y la biopsia líquida para mejorar el diagnóstico y el tratamiento del cáncer.

Regulación genética y cáncer de pulmón


El cáncer de pulmón es una de las principales causas de muerte relacionada con el cáncer y se puede clasificar principalmente en cáncer de pulmón de células no pequeñas
NSCLC y cáncer de pulmón de células pequeñas CPCP. Aunque la mortalidad debida al cáncer de pulmón ha disminuido a un ritmo acelerado, aún sigue disminuyendo causas más muertes que las muertes combinadas de las siguientes cuatro causas principales de cáncer mama, próstata, colorrectal y cerebro.


Moléculas inmunomoduladoras y cáncer
La muerte programada-1 PD-1 es un receptor de la superficie celular que se expresa en las células inmunitarias activadas, incluidas las células T infiltradas por tumores, y desempeña un papel central en la regulación del agotamiento de las células T.
Cuando el ligando 1 de muerte programada PD-L-1 se une a PD-1, activa las vías de señalización aguas abajo para inhibir la activación de las células T. La alta expresión de PD-L1 en las células tumorales permite que las células tumorales escapen a la inmunovigilancia.

Hay un trabajo extenso para desarrollar anticuerpos anti-PD-1 / PD-L1 para inmunoterapia contra el cáncer .


“Los inhibidores de PD- L 1 representan el estándar de atención para pacientes con NSCLC avanzado que carecen de impulsores genómicos procesables p. Ej., EGFR mutación o ALK fusión, que ha demostrado mejorar la supervivencia en comparación con la quimioterapia estándar.Sin embargo, las respuestas a la inhibición de PD- L 1 ocurren en una minoría de pacientes con NSCLC avanzado y faltan biomarcadores de respuesta clínicamente disponibles ”, dijo Biagio Ricciuti , oncólogo médico del Instituto de Cáncer Dana-Farber.

Motivado por esta necesidad
Ricciuti y colegas analizado tumores de pacientes con un diagnóstico de NSCLC que habían recibido tratamiento con PDL-1, para la presencia o ausencia de mutaciones deletéreas en un panel de 53 genes de respuesta al daño del ADN DDR.

El equipo descubrió que los pacientes con genes DDR mutados tenían una respuesta significativamente mejor a la terapia PDL-1 y una mediana de supervivencia general más larga de 18,8 meses en comparación con solo 9,9 meses para los pacientes sin genes DDR mutados. Este estudio sugiere que al comprender mejor la genética del cáncer, se pueden utilizar biomarcadores específicos, como la presencia de DDR mutado, para predecir la respuesta a la inmunoterapia. Esto también puede ayudar a reclutar y estratificar a los pacientes para mejorar la eficacia de
inmunoterapia .

“Como cajero automático que codifica una serina / treonina quinasa es uno de los genes DDR mutados con mayor frecuencia en el cáncer de pulmón, actualmente nos estamos enfocando en los tumores que albergan esta mutación y estamos tratando de identificar la patología clínica y los correlatos genómicos de cajero automático en NSCLC. As cajero automático la pérdida confiere una mayor sensibilidad a inhibidores DDR específicos y potencialmente a la inmunoterapia, se necesita una comprensión más profunda del papel de esta mutación en el NSCLC para optimizar el diseño de ensayos clínicos y la selección de pacientes para terapias novedosas ”, dijo Ricciuti.

Para permitir un mejor tratamiento del cáncer de pulmón, sigue siendo importante descubrir genes causales implicados en la metástasis y la progresión del cáncer. Li et al.
estudiado el papel de la proteína que contiene repeticiones WD WDR74 y encontró que WDR74 funciones biológicas críticas reguladas por genes, incluida la proliferación de células de cáncer de pulmón, la progresión del ciclo celular y la quimiorresistencia in vitro . Utilizando un modelo de ratón de xenoinjerto, se demostró además que el knockout de WDR74 inhibía la progresión del cáncer de pulmón mientras que una sobreexpresión aceleraba la progresión del cáncer de pulmón al activar el vía de señalización Wnt / β-catenina que se sabe que promueve el crecimiento del cáncer. Esta investigación muestra que el WDR74 puede ser un candidato terapéutico adecuado para el tratamiento del cáncer de pulmón.

Si bien ha habido una mejora dramática en la supervivencia de las personas con NSCLC, se ha demostrado la supervivencia de los pacientes con CPCP
sin mejora , lo que se atribuye a avances limitados en el tratamiento. En particular, la evolución de SCLC quimio-sensible a quimio-resistente es poco conocida debido a la escasez de muestras de tejido post-recaída. Para superar esto, Stewart y colegas generado xenoinjertos circulantes derivados de células tumorales CDX de pacientes y utilizados secuenciación unicelular para identificar los mecanismos que confieren quimio-resistencia.

En este estudio, los autores descubrieron que las CDX son predominantemente neuroendocrinas y las células se expresan ASCL1 pero no POU2F3 y YAP1 . Además, los CDX también tienen altas expresiones de genes epiteliales como CDH1 y EPCAM que se espera de una neoplasia maligna principalmente epitelial como el CPCP. No obstante, existe una gran heterogeneidad intratumoral en MYC expresiones que son
implicado en propagación tumoral y resistencia a fármacos. Curiosamente, los autores también descubrieron que existe una expresión heterogénea de DLL3 , un ligando NOTCH inhibidor que puede explicar la baja respuesta y resistencia frente a terapias dirigidas a proteínas DLL3. Al emplear la secuenciación unicelular, la fluidez transcripcional de las células cancerosas se puede controlar longitudinalmente y proporcionar pistas sobre nuevas causas genéticas de cáncer.para desarrollar mejores tratamientos.

Caracterización de variantes estructurales

Las variantes estructurales SV son variantes genómicas que abarcan inserciones, deleciones, duplicaciones, inversiones y translocaciones. El análisis de SV es de gran importancia para mejorar nuestra comprensión de enfermedades como el cáncer, los trastornos neurológicos y las enfermedades genéticas raras. El uso de lecturas de secuenciación de nanoporos largas, SVahora se puede caracterizar con una resolución sin precedentes. Descargue esta guía para descubrir consejos sobre planificación, extracción, secuenciación y más.

Ver guía

detección de cáncer de mama


El cáncer de mama tiene una de las tasas de incidencia más altas y se estima que una de cada ocho mujeres lo tiene
esperado para desarrollar cáncer de mama invasivo en su vida. Aunque la mortalidad por cáncer de mama se ha reducido con el tiempo, el número de casos está aumentando, lo que sugiere la necesidad de desarrollar mejores enfoques para el diagnóstico temprano.

Un enfoque para el diagnóstico del cáncer de mama es comprender mejor los factores genéticos que subyacen a varios tipos de cáncer de mama y desarrollar un panel de múltiples genes para la detección. Portadores de variantes patogénicas de BRCA1 y BRCA2 son
conocido tener predisposición al cáncer de mama y se estima que la prevalencia de estos genes es de alrededor del 7-10% de las pacientes con cáncer de mama que tienen antecedentes familiares de cáncer de mama y de ovario, recibieron un diagnóstico de cáncer de mama a una edad temprana o un receptor de estrógeno ER negativo - tumores.Para comprender las estimaciones de riesgo genético del cáncer de mama en la población general, Hu y sus colegas también recientemente uso hecho de datos de secuenciación del consorcio Cancer Risk Estimates Related to Susceptibility para identificar variantes patógenas de la línea germinal en 28 genes de predisposición al cáncer.

El estudio encontró que BRCA1 y BRCA2 se asociaron con un riesgo elevado de cáncer de mama mientras que las variantes patogénicas en PALB2 y CHEK2 se asociaron con un riesgo moderado. Curiosamente, el común CHEK2 las variantes p.Ile157Thr y p.Ser428Phe tenían una importancia clínica limitada.

Como era de esperar, también hubo diferencias entre ER positivo + y ER
- tumores, siendo el primero una forma mucho más prevalente de cáncer de mama. Variantes patogénicas en BARD1 , RAD51C y RAD51D se asociaron con un riesgo moderado de ER - cáncer de mama pero no ER + cáncer de mama, mientras que variantes patogénicas en cajero automático , CDH1 y CHEK2 se asociaron exclusivamente con cáncer de mama ER +. Las variantes patogénicas también conferían diferentes riesgos de por vida con variantes en BRCA1 o BRCA2 que proporciona el mayor riesgo de por vida del 50% y PALB2 un riesgo de por vida del 32%. Los autores concluyeron que esta investigación ayudaría a desarrollar mejores paneles de genes para detectar la susceptibilidad al cáncer de mama en mujeres de la población general con variantes patógenas heredadas en los genes estudiados.

Este estudio anterior fue apoyado por una publicación reciente del Consorcio de la Asociación de Cáncer de Mama BCAC que
probado un panel de 34 supuestos genes de susceptibilidad al cáncer de mama basado en datos de secuenciación de> 60000 mujeres con cáncer de mama y> 53000 controles.

El estudio encontró que los cinco genes principales asociados con un mayor riesgo de cáncer de mama son cajero automático , BRCA1 , BRCA2 , CHEK2 y PALB2. similar al artículo de Hu et al., Este estudio descubrió que las variantes patogénicas en cajero automático y CHEK2 tenían más probabilidades de causar ER + cáncer de mama más alto que ER
- cáncer de mama. Por otro lado, variantes en BARD1 , BRCA1 , BRCA2 , PALB2 , RAD51C y RAD51D fueron más para causar ER - cáncer de mama.

A través del apoyo de múltiples consorcios internacionales, Fachal et al.
analizado datos de> 217.000 sujetos del BCAC y el Consorcio de Investigadores de Modificadores de BRCA1 / 2 y desarrollaron variantes causales probables del cáncer de mama.

Los estudios de asociación de todo el genoma GWAS han identificado variantes genéticas asociadas con un riesgo elevado de cáncer de mama en más de 150 regiones genómicas, pero los genes y variantes que impulsan estas asociaciones son poco claros. Utilizando un modelo estadístico, Fachal y sus colegas encontraron evidencia de 196fuertes señales de riesgo en 129 regiones genómicas con un número variable de variantes genéticas causales creíbles CCV en cuatro características genómicas principales, a saber, cromatina abierta, genes transcritos activamente, regiones reguladoras de genes y sitios de unión.

Integrando su canal de análisis con en silico predicción de objetivos GWAS INQUIST, identificaron 13 genes impulsores del cáncer algunos de los cuales son nuevos incluidos GATA3 y MAP3K1 . Cuando los genes se clasificaron en sus respectivas ontologías génicas, la mayoría de ellos eran vías implicadas en el proceso de desarrollo, el sistema inmunológico y los puntos de control de la integridad del ADN. Nuevas vías implicadas en el ligando inductor de apoptosis relacionado con el factor de necrosis tumoral TRAIL también se encontraron factores de señalización y transcripción AP-2.

Es importante destacar que este estudio también demostró diferencias en las causas genéticas de ER + y ER
- cáncer de mama. Específicamente, descubrió 35 nuevas variantes causales genéticas diana para ER - tejidos tumorales como CASP8 y MDM4 que tenía funciones funcionales de causantes de cáncer, aunque la mayoría de estos genes aún no tenían función informada. Diecinueve por ciento de los RE - las predicciones de la diana también ocurrieron en las vías del sistema inmunológico, como la activación de las células T y la señalización de interleucina. Esta es potencialmente una nueva forma de mejorar el pronóstico y el tratamiento del cáncer de mama porque, aunque se ha estudiado el vínculo entre la inmunidad, la inflamación y la tumorigénesis, existen limitacionesestudios publicados que se centran en las causas genéticas de la susceptibilidad al cáncer de mama.

Biopsia líquida para seguimiento del cáncer


La biopsia líquida de cáncer se refiere a la toma de muestras de fluidos biológicos como sangre para biomarcadores de cáncer, incluidas células tumorales circulantes CTC, ADN libre de células cfDNA y exosomas para aplicaciones en diagnóstico, estadificación y pronóstico. Entre estos biomarcadores,
cfDNA que se libera o se asocia con células tumorales se puede analizar con herramientas moleculares para detectar heterogeneidad tumoral y mutaciones de resistencia en tipos de cáncer prevalentes que involucran a pulmón y pecho . Por ejemplo, las secuencias de cfDNA y la respuesta de los pacientes a las terapias se pueden comparar para comprender la heterogeneidad entre pacientes. La heterogeneidad intratumoral también se puede dilucidar analizando las secuencias de cfDNA antes y después del tratamiento, y evaluarlas frente a la respuesta de un paciente para identificar posibles mutaciones de resistencia..

“La detección temprana del cáncer es esencial para un mejor pronóstico del cáncer. En comparación con las pantallas invasivas convencionales y los ensayos complicados, la combinación de biopsia líquida y tecnología de microfluidos brinda la posibilidad de monitorear la metástasis en tiempo real de una manera no invasiva y económica," dijo
Abeja Luan Khoo , profesor asistente en la City University of Hong Kong, que ha desarrollado microsistemas integrados como biosensores para modelado de cáncer y detección de drogas.

Khoo también ha desarrollado un dispositivo de microfluidos para
aislar CTC para cultivo a corto plazo para estudiar la respuesta al fármaco específica del paciente. Junto con su equipo, micro-fabricaron micropocillos cónicos que atrapan y permiten la formación de grupos de CTC para in situ detección de drogas. Utilizando el nuevo sistema, el equipo descubrió que el potencial de formación de grupos de CTC se correlacionaba inversamente con el aumento de la concentración de fármaco y el tratamiento terapéutico. Los investigadores también propusieron que su sistema se puede utilizar para controlar la concentración inhibidora de fármacos del grupo de CTC específico del paciente paraoptimizar el tratamiento farmacológico y los análisis genéticos como EGFR mutación en CTC.

“El ensayo de agrupación de CTC es un modelo tumoral basado en microdispositivos derivado del paciente para el manejo del cáncer que puede evaluar rápidamente el pronóstico de los pacientes, reduciendo el riesgo de recaída del cáncer después del tratamiento y será útil para avanzar y revolucionar la medicina personalizada a través de métodos económicos ymétodos de detección del cáncer no invasivos ”, dijo Khoo.

Outlook


Si bien este artículo se centra principalmente en el uso de biopsia líquida y herramientas moleculares para el cáncer de pulmón y mama, es importante mencionar que también se está avanzando en otros tipos de cáncer, como el cáncer de páncreas, que tiene la peor evolución de los últimos 5 años.tasa de supervivencia de ~ 10%. Por ejemplo, Chan-Seng-Yue et al.
descubierto cómo los subtipos moleculares de cáncer de páncreas se relacionan con aberraciones específicas del número de copias en el mutante KRAS y GATA6 genes. Recientemente, Chen y sus colegas también encontrado ese homólogo indirecto 1 ROBO1 inhibe la proliferación y progresión del cáncer de páncreas.

Con los avances continuos en biología molecular y técnicas de secuenciación, deberíamos esperar ser testigos de más estudios de alta calidad que descubran los impulsores genéticos causales del cáncer.

Conozca al autor
Andy Tay, PhD
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