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Zantac recuerda resaltar la necesidad de filtrar y cuantificar las impurezas con confianza

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Zantac recuerda resaltar la necesidad de filtrar y cuantificar las impurezas con confianza

Crédito: Pixabay.
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Gracias a décadas de supervisión regulatoria y farmacovigilancia, tendemos a dar por sentada la calidad y seguridad de nuestros medicamentos más utilizados. A veces, sin embargo, los desafíos y las complejidades de garantizar esta tranquilidad se destacan. Recientemente, potencialmenteSe encontró que las impurezas cancerígenas de nitrosamina estaban presentes en los productos farmacéuticos disponibles comercialmente. Este descubrimiento, y las medidas tomadas para mitigar rápidamente cualquier riesgo, resaltan el papel del avance de la tecnología analítica en la protección de la salud del consumidor.

En septiembre de 2019, la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos FDA informó niveles inaceptables de N-nitrosodimetilamina NDMA, un probable carcinógeno humano, en varios lotes del medicamento para la acidez estomacal ranitidina Zantac [1], lo que provocó unaRetirada de productos a gran escala. Poco más de un año después de que hallazgos similares desencadenaron la retirada de lotes del bloqueador del receptor de angiotensina II BRA valsartán [2], los resultados de ranitidina significaron un mayor enfoque en esta impureza, sus riesgos y, en particular,, su detección. Un resultado ha sido la adopción de métodos analíticos novedosos desarrollados utilizando las últimas técnicas de espectrometría de masas de masas precisas de alta resolución HRAM, que están ayudando a superar algunas de las limitaciones de los enfoques anteriores para la detección de nitrosaminas.


Nitrosaminas en la cadena de fabricación


Ciertos procesos de fabricación farmacéutica pueden resultar en la producción de impurezas genotóxicas GTI, como NDMA y otras nitrosaminas, muchas de las cuales son potencialmente cancerígenas, incluso en niveles bajos. En consecuencia, las autoridades reguladoras monitorean de cerca los productos farmacéuticos para estos compuestos.


La documentación de la Agencia Europea de Medicamentos EMA destaca las posibles fuentes de formación y contaminación de nitrosaminas en los medicamentos ARB [3]. Entre ellas se incluyen las condiciones y materiales de procesamiento de ingredientes farmacéuticos activos API específicos, el uso de sodio y otros nitritos en presenciade aminas secundarias o terciarias, y la inclusión de materias primas contaminadas en la producción de API. Es de destacar el importante desafío que plantean las materias primas y las materias primas de origen del proveedor, en particular porque un fabricante de API cuyo propio proceso es incapaz de producir nitrosaminas puede desconocerel riesgo de que tales impurezas estén presentes.


La NDMA y otras nitrosaminas pueden ser difíciles de detectar en las pruebas de laboratorio estándar que se revisan durante una inspección de vigilancia de rutina. Desde el descubrimiento de niveles inaceptables de NDMA en valsartán, ha habido un intercambio global de métodos analíticos, que continúan evolucionando a medida queLa tecnología avanza. Con los hallazgos más recientes de ranitidina, los fabricantes están bajo una intensa presión para llevar a cabo evaluaciones de riesgo rigurosas y utilizar métodos analíticos muy sólidos para la detección de NDMA y otras nitrosaminas en todos los productos farmacéuticos.


detección avanzada mediante LC-MS


Como parte de su función, la FDA mantiene metodologías de prueba oficiales actualizadas y ha desarrollado métodos validados para detectar y cuantificar NDMA y otras nitrosaminas en medicamentos ARB. Métodos como cromatografía de gases y espectrometría de masas GC-MS headspaceo la inyección líquida se pueden usar para evaluar tanto los principios activos como los productos ARB terminados. Sin embargo, se necesita un enfoque diferente cuando se trata de evaluar la NDMA en la ranitidina.


Se sabe que los productos de ranitidina son susceptibles a la degradación térmica, que a su vez conduce a la formación de NDMA, lo que hace que los métodos de detección de NDMA que emplean cromatografía de gases sean inadecuados. Además, el bajo peso molecular de NDMA y GTI estructuralmente similares significan que los análisis son propensos a antecedentesinterferencias, lo que hace que el desarrollo de métodos robustos a las interferencias de formulación sea un desafío analítico complejo.Para abordar esto, la FDA ha desarrollado un nuevo método de cromatografía líquida de espectrometría de masas HRAM LC-MS que está validado para ICH Q2 R1 [4].Este método reúne la separación sólida que se puede lograr mediante cromatografía líquida y tecnología de detección HRAM de alta confianza. Al hacerlo, brinda los medios para detectar y cuantificar con precisión la NDMA en los API de ranitidina y los productos farmacéuticos. Los fabricantes también pueden estar seguros de que cumplen con las GMPrequisitos mediante la adición de software de sistema de datos de cromatografía de última generación para agilizar el control de instrumentos y los datos pprocesamiento.


El desarrollo de este método de ranitidina sigue a la publicación de la FDA de un método LC-MS validado según ICH Q2 R1 para la determinación de NDMA y otras cinco impurezas de nitrosamina en varios fármacos ARB, incluido el valsartán [5]. Estas impurezas se separan deentre sí y del producto farmacológico mediante cromatografía de fase inversa. La detección posterior emplea un espectrómetro de alta resolución y alta precisión de masas.


Hacia el futuro más seguro


Dado que la seguridad del paciente es una preocupación primordial, es de vital importancia detectar las impurezas farmacéuticas antes de que los productos lleguen al mercado. Las retiradas de productos no solo son un desafío logístico y disruptivo comercial, sino que también corren el riesgo de interrumpir la disponibilidad de suministros para los consumidores.

La presencia de NDMA y otras nitrosaminas en medicamentos, como valsartán y ranitidina, que se utilizan ampliamente, ha obligado a los fabricantes a revisar sus procesos y aplicar metodologías de detección sólidas. Métodos analíticos basados ​​en la última tecnología de espectrometría de masas HRAM, tal como se publicópor la FDA, ha dado a los laboratorios acceso a capacidades de detección rápidas y precisas para estas impurezas.


La velocidad, la sensibilidad y el poder de resolución excepcionales de los sistemas HRAM están haciendo una contribución significativa a la detección de impurezas potencialmente dañinas a lo largo del ciclo de vida de la producción farmacéutica. Los sistemas listos para el cumplimiento capaces de realizar pruebas de calidad en entornos GMP brindan mayor respaldo, ayudando a las compañías farmacéuticas a lograr ellos más altos estándares de seguridad y calidad.


Referencias


1. FDA, Declaración que alerta a los pacientes y profesionales de la salud sobre la NDMA encontrada en muestras de ranitidina, septiembre de 2019. Disponible en http://www.fda.gov/news-events/press-announcements/statement-alerting-patients-and-health-care-professionals-ndma-found-samples-ranitidine


2.
FDA, Declaración de la FDA sobre la investigación en curso de la FDA sobre las impurezas de valsartán y retiradas del mercado y una actualización de los hallazgos actuales de la FDA, agosto de 2018. Disponible en http://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-statement-fdas-ongoing-investigation-valsartan-impurities-and-recalls-and-update-fdas-current


3.
EMA. Información sobre nitrosaminas para titulares de autorizaciones de comercialización. Disponible en http://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/nitrosamines-emea-h-a53-1490-information-nitrosamines-marketing-authorisation-holders_en.pdf

4. FDA, método de cromatografía líquida-espectrometría de masas de alta resolución LC-HRMS para la determinación de NDMA en sustancias farmacológicas y productos farmacológicos de ranitidina. Disponible en http://www.fda.gov/media/130801/download

5. FDA, Método de cromatografía líquida-espectrometría de masas de alta resolución LC-HRMS para la determinación de seis impurezas de nitrosamina en medicamentos ARB. Disponible en http://www.fda.gov/media/125478/download

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