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Cómo estudiar el cerebro en degeneración

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Cómo estudiar el cerebro en degeneración

Las enfermedades neurodegenerativas son causadas por la muerte patológica de las neuronas, cada afección definida por un patrón característico de pérdida que afecta a diferentes clases de neuronas y circuitos neurales. Se establecen las causas de algunas afecciones neurodegenerativas, en particular, las causadas por anomalías específicas del ADN.Pero la etiología de las formas esporádicas más comunes de enfermedades neurodegenerativas sigue siendo un misterio. Para casi todas estas enfermedades, la búsqueda de formas de prevenir o detener la degeneración es en curso .

Es necesario comprender mejor cómo y por qué progresa cada enfermedad, tanto para desarrollar posibles estrategias de tratamiento como para monitorear la efectividad de las intervenciones durante los ensayos clínicos. A continuación, se muestran algunas de las principales técnicas implementadas para estudiar estas enfermedades debilitantes y cada vez más comunes.

estudios en humanos


tejido cerebral post-mortem

El examen histológico detallado de los cerebros post mortem sigue siendo el estándar de oro para evaluar la extensión neuropatológica de una enfermedad. Se han desarrollado esquemas para analizar las características microscópicas y macroscópicas para dividir la progresión de la enfermedad en estadios bien definidos para cada afección principal. Por ejemplo,La estadificación Braak se usa para ambos enfermedad de Alzheimer AD y enfermedad de Parkinson PD y Vonsattel y sus colegas establecieron cinco grados de enfermedad de Huntington HD neuropatología.

Comparar el alcance de la patología con los registros clínicos de los síntomas de las personas es una aplicación importante de estos datos. Sin embargo, tales análisis pueden revelar relaciones variables entre la estructura del cerebro y los signos clínicos. Por ejemplo, Vonsattel et al señalaron, en su informe original, que cinco personas con EH clínicamente manifiesta no tenían anomalías estructurales discernibles, mientras que las personas con EH pronunciada
ANUNCIO o PD la patología puede presentar una amplia gama de síntomas.

La estadificación es un componente esencial de los estudios que buscan identificar contribuyentes a la biología de la enfermedad en cerebros humanos post-mortem. Estos estudios utilizan
inmunohistoquímica y in situ hibridación para observar marcadores de enfermedades y moléculas de interés para ver cómo cambian su expresión y distribución. La mayoría de las enfermedades están marcadas por acumulaciones de proteínas específicas de la enfermedad, pero también hay procesos de pan-enfermedad asociados con el estrés celular, la muerte celular y la inflamación. OtroUna herramienta importante para tales estudios son las técnicas de tinción para marcar las células que están muriendo o que indican el mecanismo de muerte celular .

El tejido post-mortem también se puede utilizar para análisis a gran escala de la expresión génica o la abundancia de proteínas utilizando contemporáneo
genético o proteómico métodos de elaboración de perfiles.

Cerebros vivos


A diferencia de los estudios post-mortem que proporcionan una instantánea única y final de un cerebro en el tiempo, los investigadores clínicos y básicos necesitan métodos para rastrear la progresión en tiempo real de las enfermedades neurodegenerativas en personas vivas.

el mejor
biomarcadores se correlacionará con la progresión de la enfermedad lo suficientemente fuerte como para proporcionar información de diagnóstico y pronóstico. Sin embargo, los métodos que no son lo suficientemente sensibles a nivel individual para informar las decisiones clínicas pueden ser útiles para fines de investigación. Y la monitorización de biomarcadores en pacientes individuales es un elemento cada vez más vital deensayos clínicos. Además, la posibilidad de identificar biomarcadores que indiquen que una persona asintomática se encuentra en la etapa prodrómica de una enfermedad facilitaría la prueba de intervenciones tempranas .

neuroimagen


Las imágenes por resonancia magnética IRM pueden revelar tanto cambios estructurales en el cerebro a medida que avanza la neurodegeneración como cambios en la función. Las enfermedades individuales están asociadas con patrones específicos de atrofia que se pueden monitorear mediante resonancia magnética. Por ejemplo, la contracción de las regiones estriatales es a
biomarcador de progresión de la EH , mientras que varios nodos del sistema motor disminuyen de tamaño a lo largo de la historia natural de enfermedad de la neurona motora MND. Imágenes con tensor de difusión DTI es una variante de la resonancia magnética que es útil para estudiar los cambios en la materia blanca.

La resonancia magnética funcional también juega un papel esencial en el seguimiento de los cambios asociados con la enfermedad en la neurofisiología y cómo se desarrollan con el tiempo. Por ejemplo, la EA está fuertemente asociada con
disminución del flujo sanguíneo cerebral a las cortezas temporal y frontal y esto se puede utilizar para distinguir la EA de otras causas de demencia.

Las imágenes de PET ofrecen ventajas particulares para el seguimiento de enfermedades neurodegenerativas porque permiten el etiquetado y la visualización de moléculas específicas en el cerebro humano vivo. Por ejemplo, las moléculas marcadas radiactivamente que se unen a péptidos amiloides y tau se utilizan para obtener imágenes de la acumulación y distribución de estosmoléculas en
ANUNCIO , mientras haya a rango de ligandos que se unen a componentes del sistema dopaminérgico utilizado para observar la pérdida neuronal dopaminérgica y sus consecuencias en PD .

La neuroimagen se puede utilizar junto con las pruebas clínicas para relacionar los cambios cerebrales estructurales y funcionales con la sintomatología. Además, los enfoques de PET y MRI se pueden combinar para relacionar los cambios moleculares con la atrofia o los cambios en el flujo sanguíneo.

otros biomarcadores


Además de obtener imágenes directamente del cerebro, que es costoso y no está ampliamente disponible, los investigadores básicos y los médicos están de acuerdo en que se necesitan biomarcadores más precisos y fáciles de monitorear para rastrear la progresión de la enfermedad.

Las técnicas electrofisiológicas, como EEG, MEG y estudios de conducción nerviosa, pueden ayudar a rastrear los cambios neurofisiológicos, como los cambios en la comunicación entre las regiones del cerebro o las salidas a los músculos, con
alta resolución temporal .

También se están realizando muchos esfuerzos para identificar moléculas de biofluidos que se correlacionen con el estado de la enfermedad. Por lo tanto, la sangre, la orina y el líquido cefalorraquídeo LCR son fuentes potenciales de metabolitos informativos u otras biomoléculas. Por ejemplo,
en HD , los niveles en el líquido cefalorraquídeo de la proteína ligera del neurofilamento se correlacionan con la progresión de la enfermedad y pueden distinguir la enfermedad premanifestada de la manifiesta en los portadores de mutaciones patógenas, y los niveles en el líquido cefalorraquídeo de la proteína huntingtina mutante también son útiles. en AD , la proteína ligera del neurofilamento sérico podría covariar con la patología. Investigación en curso en ANUNCIO , PD y MND todo apunta a establecer mejores biomarcadores para estas condiciones.

Genética


Ciertos trastornos neurodegenerativos son siempre el resultado directo de anomalías genéticas. La EH, por ejemplo, sigue la expansión patogénica de una secuencia de repeticiones CAG en el gen de la huntingtina, mientras que la atrofia muscular espinal AME se presenta en varias formas, cada una asociada con diferentes factores genéticos.lesiones.

Para los trastornos neurodegenerativos más comunes, a menudo hay
subtipos heredados de la enfermedad, que puede ser clínicamente indistinguible de las formas esporádicas, que surgen de mutaciones genéticas específicas. Por lo tanto, la aparición temprana de la enfermedad de Alzheimer puede ser el resultado de mutaciones en la proteína precursora amiloide o en los genes de la presenilina 1 o 2. Y las mutaciones en la superóxido dismutasa 1 causan unaforma familiar de MND.

A menudo, sin embargo, la relación entre mutaciones genéticas particulares y la incidencia de enfermedades es menos sencilla. En cambio, las variantes genéticas pueden considerarse factores de riesgo de enfermedades o moduladores de la progresión de la enfermedad.

De cualquier manera, definir la arquitectura genética del riesgo de enfermedades neurodegenerativas con una granularidad cada vez más fina sigue siendo una búsqueda activa. El estudio de la biología de los genes implicados, sus productos proteicos alterados y los sistemas que afectan debería conducir a una mejor comprensión de la fisiopatología de la enfermedad.. Aunque, tales metas han resultado frustrantemente difíciles, como lo demuestra el fracaso hasta ahora de
hipótesis amiloide de la EA para producir intervenciones efectivas.

sistemas modelo


Para llevar a cabo el tipo de estudios mecanicistas invasivos que son inadmisibles en las personas, los neurocientíficos han buscado durante mucho tiempo desarrollar sistemas modelo que recapitulan las características clave de las condiciones neurodegenerativas humanas. Tener sistemas modelo válidos, ya sean ellos in vivo modelos animales o in vitro sistemas: permite investigaciones de patogénesis y fisiopatología, investigaciones electrofisiológicas de cómo la pérdida neuronal afecta la función de la red y detección en etapa temprana de compuestos que podrían detener la degeneración o proteger o restaurar la función cerebral.

modelos animales


En décadas anteriores, predominaban los modelos animales basados ​​en neurotoxinas que se dirigían selectivamente a poblaciones neuronales específicas. Un ejemplo destacado sería el
modelo MPTP de parkinsonismo . Más recientemente, los investigadores han favorecido los modelos basados ​​en la genética, argumentando que tales modelos imitan mejor los escenarios humanos.

Las mutaciones patógenas descubiertas en poblaciones humanas se pueden introducir con la mayor fidelidad posible en ratones u otros animales y en estudios de sus efectos. Sin embargo, esto no siempre ha sido tan sencillo como los investigadores hubieran querido o predicho, con mutaciones que son enfermedades.causando en personas que no siempre conducen a estados patológicos en
animales . En consecuencia, es posible que los genes asociados a enfermedades deban sobreexpresarse en modelos animales o manipularse de maneras que no se ven en poblaciones humanas para inducir similares condiciones .

El
validez de cualquier modelo por lo tanto, debe evaluarse cuidadosamente. Sin embargo, estos modelos brindan oportunidades invaluables para probar terapias potenciales, como el desarrollo de moléculas antisentido para HD .

modelos de tejido humano


Una alternativa emergente a los modelos animales de enfermedad neurodegenerativa es el uso de células cerebrales derivadas de
células madre pluripotentes inducidas de origen humano iPSC. Estas células pueden cultivarse en monocapas o usarse para formar organoides cerebrales tridimensionales. En resumen, los fibroblastos extraídos de sujetos humanos se reprograman en iPSC y estos, a su vez, se transforman en neuronas u otros tipos de células.las células son capaces de autoorganizarse en estructuras tridimensionales que desarrollan ciertas características del tejido cerebral.

Las células iniciales se pueden tomar de cualquier ser humano, lo que brinda a los investigadores la opción de seleccionar pacientes y controles de acuerdo con la forma en que deseen realizar sus experimentos. Es decir, los sujetos pueden seleccionarse de acuerdo con su fenotipo de enfermedad o genotipo de interés, y controlespueden ser de la misma edad o ser miembros de la familia que controlan los factores genéticos.

Dicha investigación se encuentra en una etapa temprana, pero los resultados iniciales parecen prometedores para permitir a los investigadores investigar los aspectos centrales de la biología de la enfermedad no solo en el tejido humano, sino en el tejido derivado de personas afectadas por la enfermedad en cuestión.
por ejemplo , las consecuencias de manipular el gen de riesgo de EA APOE4 en neuronas derivadas de iPSC, glía y organoides mostraron fenotipos específicos relacionados con la enfermedad.

neuroinflamación


Si bien cada afección neurodegenerativa tiene su propia etiología y patrón de definición de pérdida neuronal, en los últimos años se ha observado un aumento en el interés por el papel desempeñado por
sistema inmunológico , autofagia y inflamación en neurodegeneración. En particular, la contribución microglía ha atraído la degeneración atención . El estudio de la inflamación y la microglía puede implicar la tinción de tejido post-mortem neuroimagen acercamientos e incluso haciendo células similares a microglia de iPSC y sembrando organoides cerebrales con ellos.
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