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Perspectiva de la industria

Los avances de Cryo-EM son buenas noticias para el descubrimiento de fármacos

Perspectiva de la industria

Los avances de Cryo-EM son buenas noticias para el descubrimiento de fármacos

Crédito: Pixabay.

La microscopía electrónica criogénica crio-EM es una técnica clave en el arsenal del biólogo estructural. Si bien históricamente se ha considerado como el hermano de baja resolución de la cristalografía de rayos X y la resonancia magnética nuclear RMN en la determinación estructural, emocionantes desarrollos recientes están viendo cómo esta situación cambia. Dos preimpresión se han publicado artículos recientemente de grupos en el Instituto Max Planck de Química Biofísica en Göttingen, Alemania y el Laboratorio de Biología Molecular del Consejo de Investigación Médica MRC-LMB en Cambridge, Reino Unido , demostrando estructuras crio-EM de resolución atómica. Este es un gran avance para áreas como el descubrimiento de fármacos que se basa en gran medida en determinaciones de estructura precisas para el descubrimiento continuo y enfocado de dianas terapéuticas y el desarrollo de moléculas activas eficaces.

Hablamos con Raymond Schrijver, Director Senior de Farma en Thermo Fisher Scientific, sobre por qué la crio-EM es tan importante para el descubrimiento de fármacos y las formas en que la técnica se está volviendo más accesible.


Karen Steward KS: ¿Por qué la biología estructural es tan importante en el descubrimiento de fármacos?

Raymond Schrijver RS :
Uno de los desafíos clave en el descubrimiento de fármacos es la predicción precisa de las propiedades de nuevas moléculas. Para llegar a un fármaco candidato, se deben sintetizar miles de compuestos durante varios años y todavía una parte significativa de los proyectos de descubrimiento de fármacos fracasan debido a las malas propiedades dedrogas.


La biología estructural ofrece información estructural de resolución casi atómica sobre cómo un compuesto interactúa con su objetivo de fármaco, revelando información importante sobre las relaciones estructura-actividad. Esto minimiza la cantidad de compuestos que deben sintetizarse, lo que conduce a candidatos a fármacos de alta eficacia más rápido.En otras palabras, los métodos de descubrimiento de fármacos basados ​​en la estructura pueden reducir el tiempo, el costo y las tasas de falla de este proceso y ahora generalmente se prefieren siempre que sea factible una estructura.


Además del descubrimiento de fármacos de moléculas pequeñas, la biología estructural también es relevante para brindar conocimientos para el diseño de antígenos de vacunas basados ​​en estructuras y otros procesos de descubrimiento de biológicos.


KS: ¿En qué se diferencia el análisis de partículas individuales crio-EM de otras formas de EM criogénica?


RS :
Hay dos técnicas de microscopía electrónica de transmisión tridimensional que están estrechamente relacionadas tanto en términos de adquisición como de procesamiento de imágenes. Una es la tomografía crio-EM y la otra es el análisis de partículas individuales SPA. La tomografía crio-EM desentraña la ultraestructura decomponentes celulares y células más pequeñas, mientras que cryo-EM SPA se utiliza para determinar estructuras 3D de macromoléculas y complejos macromoleculares con una resolución casi atómica. La difracción de electrones de microcristales MicroED es otra técnica de crio-EM y se utiliza para el análisis de muestras cristalinas de menos de 500nm de espesor. Funciona de manera muy similar a la cristalografía de rayos X. La resolución que se puede obtener es la más alta para MicroED y la más baja para la tomografía.


KS: ¿Por qué la crio-EM, y en particular el análisis de una sola partícula crio-EM, se adapta bien a las aplicaciones de descubrimiento de fármacos sobre otras técnicas de análisis estructural?


RS :
Cryo-EM SPA se utiliza hoy en día para complementar métodos tradicionales como la cristalografía de rayos X o la resonancia magnética nuclear para el descubrimiento de fármacos basados ​​en estructuras. La cristalografía de rayos X ha tenido un gran éxito en la habilitación de estructuras de clases diana de fármacos solubles como quinasas y proteasaspero tiene el requisito principal de que estas proteínas necesitan para formar cristales. A pesar de los esfuerzos intensivos, muchas familias de proteínas, incluidas las proteínas de membrana y los conjuntos solubles grandes, se han mantenido recalcitrantes a la cristalización.


Como ejemplo, aunque las proteínas de membrana representan más del 60% de las dianas de los fármacos, solo el 2% de las estructuras cristalinas existentes representan proteínas de membrana, lo que significa que la información estructural de muchas de estas dianas de interés para la industria farmacéutica sigue siendo desconocida. Cryo-EM SPA esel método de elección para abordar estos objetivos intratables, lo que permite el análisis estructural de macromoléculas como canales iónicos, transportadores, receptores y complejos de proteínas de membrana. Con crio-EM, ahora es común generar estructuras con una resolución que puede permitir la identificación de pequeñosmoléculas e iones.


Las estructuras de resolución crio-EM más altas se encuentran ahora en el rango casi atómico a atómico, lo que facilita la asignación inequívoca del modo de unión de estas moléculas, lo que ayuda a la optimización del impacto y el liderazgo y desarrolla candidatos de fármaco altamente eficaces para el fármaco más desafiante.objetivos.


KS: ¿Qué grado de barrera cree que ha sido la habilidad técnica necesaria para realizar análisis crio-EM en el pasado para su adopción por más usuarios? ¿Cómo está cambiando esta situación?


RS:
El pensamiento general hasta hace poco era que el análisis crio-EM es complicado y una técnica compleja que requiere un alto nivel de experiencia y una inversión de capital sustancial. Con la introducción del flujo de trabajo iSPA, dimos un gran paso adelante en términos de facilidad.de uso y tienen como objetivo que cryo-EM sea realizado por una gama mucho más amplia de científicos farmacéuticos con una formación mínima. Además, con el programa de acceso como servicio de cryo-EM introducido recientemente, ofrecemos varios niveles de servicios a través del servicio de socioscentros que brindan la oportunidad de aprender la tecnología de expertos en cryo-EM y determinar el valor y el potencial de cryo-EM en sus propias muestras en un ambiente controlado. Todas estas medidas están diseñadas para reducir las barreras al acceso de cryo-EM para los productos farmacéuticosindustria.


KS: ¿Cómo es probable que los desarrollos recientes que permiten la resolución atómica con cryo-EM impacten en las aplicaciones farmacéuticas?


RS :
Los desarrollos innovadores, como lo demuestran las publicaciones recientes, han llevado el límite de resolución de cryo-EM al rango atómico con detalles estructurales sin precedentes que permiten la visualización de átomos individuales en proteínas. Si bien este nivel de detalle puede no ser siempre necesario para los conocimientos estructurales necesariosPara responder a algunas preguntas biológicas, al menos muestra que la resolución se está volviendo cada vez menos un cuello de botella para la crio-EM en la visualización de pequeñas moléculas, lípidos y anticuerpos unidos a proteínas. Esto hace que la crio-EM sea una herramienta atractiva para ayudar en el proceso de descubrimiento de fármacos..


Ahora que los laboratorios farmacéuticos recurren a la crio-EM para descubrir las estructuras de moléculas difíciles de cristalizar, están buscando formas de aumentar su productividad para poder pasar más rápidamente del descubrimiento temprano de fármacos a los ensayos clínicos.


Nuestro flujo de trabajo iSPA recientemente lanzado es la primera solución completa dedicada a SPA diseñada específicamente para la industria farmacéutica para proporcionar una solución fácil de usar, altamente productiva y con automatización mejorada que reduce las barreras para la adopción de crio-EM y acelera el caminoa medicamentos nuevos y más efectivos. Esta nueva solución crio-EM fue desarrollada con aportes de usuarios de la industria farmacéutica para apoyar a los biólogos estructurales de todos los niveles de experiencia, desde la vitrificación de muestras hasta la recopilación de datos para ofrecer resultados más rápidos, mayor resolución y reducir el costo de llevarnuevos medicamentos en el mercado.


El buque insignia Krios Rx cryo-TEM del flujo de trabajo iSPA es un microscopio exclusivo para SPA dedicado al proceso de descubrimiento de fármacos farmacéuticos y viene con una poderosa combinación de características innovadoras y automatización mejorada para la recopilación de datos sin supervisión para proporcionar el rendimiento óptimo con productividad garantizada.Esta innovadora solución crio-EM es ideal para generar de novo y repita las estructuras de los objetivos del fármaco en combinación con sus ligandos rápidamente para que coincida con la línea de tiempo para la optimización de aciertos y prospectos.


Como ejemplo, ahora podemos lograr que la estructura de la apoferritina alcance una resolución casi atómica dentro de los 10 minutos posteriores a la recopilación de datos. En una proteína de membrana humana como el receptor GABA A, podemos obtener una estructura de este receptor unida a su fármacocompuesto en 3-4 horas hasta una resolución casi atómica. ¡Esta solución crio-EM ciertamente cambiará el ritmo del descubrimiento de fármacos!


Raymond Schrijver estaba hablando con la Dra.Karen Steward, redactora científica de Technology Networks.

Conozca al autor
Karen Steward PhD
Escritor científico senior
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