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¿Las proteínas que se unen al azúcar son un potencial terapéutico de variante múltiple?

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¿Las proteínas que se unen al azúcar son un potencial terapéutico de variante múltiple?

SARS-CoV-2 Virus arriba que ataca a una célula humana abajo. SARS-CoV-2 Pico de proteína en verde con glucanos en amarillo. Proteína humana Ace2 en azul con glucanos en violeta. En rojo, la lectina Clec4g se une aPico de SARS-CoV-2 y, por lo tanto, evita que Spike se una al Ace2 humano. © IMP / IMBA Graphics 2021. Las estructuras de proteína y glucano fueron proporcionadas por Chris Oostenbrink BOKU. Crédito: © IMP / IMBA Graphics 2021. La proteína yLas estructuras de glicanos fueron proporcionadas por Chris Oostenbrink BOKU.
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Los investigadores identifican dos proteínas que se unen al azúcar que impiden la entrada viral de las variantes circulantes del SARS-CoV-2. El equipo, encabezado por investigadores del IMBA - Instituto de Biotecnología Molecular de la Academia de Ciencias de Austria - puede haber encontrado el "Aquiles"talón ”del virus, con potencial para intervenciones terapéuticas panvariantes. Los hallazgos ahora se publican en Diario EMBO .

En medio de la pandemia de COVID-19 en curso, es fundamental encontrar nuevas formas de contener la propagación del SARS-CoV-2. Con este fin, la proteína Spike S es de particular interés ya que media el principal mecanismo de entrada deel virus en las células huésped. Por lo tanto, la interacción de la proteína S del SARS-CoV-2 con la enzima convertidora de angiotensina 2 ACE2 de las células huésped determina la infectividad del virus. La importancia de la proteína S para la supervivencia y propagación deel virus dicta la presencia de un mecanismo de camuflaje. Por lo tanto, el virus utiliza la llamada glicosilación como mecanismo de encubrimiento para formar una capa de azúcar en sitios específicos de la proteína Spike con el fin de esconderse de la respuesta inmune del huésped.


Observando al lobo por su piel de oveja


El razonamiento puede parecer simple a primera vista, pero una pregunta obvia surgió de inmediato en el equipo en torno al líder del grupo IMBA, Josef Penninger, quien también es director del Instituto de Ciencias de la Vida en la Universidad de Columbia Británica UBC, Vancouver, Canadá.A saber: ¿qué pasa con las lectinas, las proteínas que se unen al azúcar? "Pensamos intuitivamente que las lectinas podrían ayudarnos a encontrar nuevos socios de interacción de la proteína Spike recubierta de azúcar", dice el coautor principal David Hoffmann, ex estudiante de doctorado enel laboratorio de Penninger en IMBA. El atractivo de esta pregunta radica precisamente en qué tan acertada es: los sitios de glicosilación de la proteína espiga del SARS-CoV-2 permanecen altamente conservados entre las variantes circulantes. Por lo tanto, al identificar las lectinas que se unen a estos sitios de glicosilación,los investigadores podrían estar en camino de desarrollar intervenciones terapéuticas sólidas.

De hecho, el equipo desarrolló y probó una biblioteca de más de 140 lectinas de mamíferos. Entre estas, se encontró que dos se unían fuertemente a la proteína SARS-CoV-2 S: Clec4g y CD209c. “Ahora tenemos herramientas a mano que pueden unirla capa protectora del virus y, por lo tanto, bloquea la entrada del virus en las células ", resume Stefan Mereiter, co-primer autor e investigador postdoctoral en el laboratorio Penninger. Mereiter luego exclama:" Este mecanismo podría ser el talón de Aquiles que los científicos han estado anhelando¡encontrar!"

El camino desde el “escudo de inmunidad” o “piel de oveja” del SARS-CoV-2 hasta su talón de Aquiles involucró varias técnicas de investigación de vanguardia. En colaboración con Peter Hinterdorfer del Instituto de Biofísica de la Universidad deLinz, Austria, el equipo utilizó métodos biofísicos de alta tecnología para analizar en detalle cómo se produce la unión de lectina. Por ejemplo, los investigadores midieron qué fuerzas de unión y cuántos enlaces se producen entre las lectinas y la proteína Spike. Esto también dejó en claroa las que se adhieren las estructuras de azúcar Clec4g y CD209c.

Intervenciones terapéuticas en el horizonte


Más buenas noticias: el equipo descubrió que las dos lectinas se unen al sitio N-glicano N343 de la proteína Spike. Este sitio específico es tan crucial para Spike que nunca se puede perder en ninguna variante infecciosa. De hecho, unLa eliminación de este sitio de glicosilación vuelve inestable la proteína Spike. Además, otros grupos también han demostrado que los virus con N343 mutado no eran infecciosos. "Esto significa que nuestras lectinas se unen a un sitio de glucano que es esencial para la función de Spike.por lo tanto, es muy poco probable que pueda surgir un mutante que carezca de este glucano ”, explica Mereiter.

Y la historia no termina aquí. Para entusiasmo del equipo, las dos lectinas también disminuyeron la infectividad del SARS-CoV-2 de las células pulmonares humanas. Para Josef Penninger y todo el equipo, estos hallazgos son prometedores para intervenciones terapéuticas panvariantes contraSARS-CoV-2.

Penninger resume: "El enfoque se compara con el mecanismo del candidato a fármaco 'APN01' [Apeiron Biologics], que se está sometiendo a ensayos clínicos avanzados. Se trata de un ACE2 humano diseñado mediante bioingeniería que también se une a la proteína Spike. Cuando la proteína Spikeestá ocupada por la droga, la puerta de entrada a la célula está bloqueada. ¡Ahora, identificamos lectinas de mamíferos naturales que son capaces de hacer precisamente eso! "

Referencia: Hoffmann D, Mereiter S, Jin Oh Y, et al. Identificación de receptores de lectina para sitios de glicosilación de SARS-CoV-2 conservados. El diario EMBO . 2021; n / a n / a: e108375. Doi: 10.15252 / embj.2021108375 .

Este artículo se ha vuelto a publicar a partir de lo siguiente materiales . Nota: el material puede haber sido editado por su extensión y contenido. Para obtener más información, comuníquese con la fuente citada.


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