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4 enfoques de toxicología en el descubrimiento de fármacos

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4 enfoques de toxicología en el descubrimiento de fármacos

El campo de la toxicología ha cambiado significativamente durante la última década, los expertos en toxicología se están alejando de las técnicas tradicionales y están cambiando hacia métodos novedosos para evaluar la toxicidad. Más específicamente, están adoptando las áreas de avance del cultivo celular, la biología molecular y el uso demodelado informático para la predicción de resultados toxicológicos.

“… los aspectos más interesantes de la toxicología de hoy se encuentran en el 21 st paradigma del siglo ... La adición de criterios de valoración moleculares en los estudios toxicológicos aporta nuevos conocimientos sobre los efectos mecanicistas y una capacidad predictiva mejorada. 21 st La toxicología del siglo nos ofrece el potencial para estrategias de prueba más efectivas, eficientes y confiables, lo que tiene implicaciones de gran alcance para industrias como la farmacéutica y la biotecnología, así como para los organismos reguladores ... ”Dra. Ulrike Kogel, Científica Senior, Toxicología de Sistemas, Philip Morris International

Ha habido cambios notables en los últimos años. Aquí destacamos cuatro enfoques utilizados para evaluar la toxicología en el campo del descubrimiento de fármacos.

1. Toxicología in vivo


Las pruebas de toxicología preclínica se realizan para determinar los efectos específicos de los órganos y de la dosis de un compuesto en investigación. 1 El uso de modelos animales para los estudios de toxicidad comenzó en la década de 1920 1 pero no fue hasta el 'desastre de la talidomida' en la década de 1960 que se disparó la importancia y el perfil de las pruebas de toxicología. Desde entonces, las agencias reguladoras han enfatizado el requisito de pruebas de toxicidad rigurosas a través del proceso de desarrollo de fármacos.

En los últimos años ciertamente ha habido un cambio hacia in vitro pruebas de toxicidad como alternativa a in vivo métodos. ¿Pero por qué? Además de las preocupaciones éticas de utilizar modelos animales con fines de investigación, existen varios factores adicionales que afectan la confianza en la validez de in vivo prueba.

En primer lugar, expresando lo obvio, estos modelos no son de la misma especie que nosotros. Los diferentes animales tienen diferentes mecanismos de defensa que pueden llevar a la generación de resultados falsos o engañosos. Las condiciones no naturales, el contacto humano y el estrés pueden alterar a un animalRespuestas fisiológicas variadas a estos factores pueden camuflar, acentuar o desencadenar un indicador de toxicidad. 2

El estrés es una variable particularmente disruptiva, capaz de interferir con las vías críticas y, en última instancia, poner en peligro todo el modelo experimental. 1 La clara falta de esta variable en in vitro los modelos los convierten en una herramienta más confiable para predecir posibles efectos tóxicos.

2. Toxicología in vitro


“Los desarrollos más significativos se encuentran en el área de modelos avanzados de prueba in vitro. Nos están proporcionando nuevas capacidades de prueba fisiológicamente relevantes y tienen el potencial de reducir la necesidad de modelos in vivo, ofreciendo resultados más oportunos y una comprensión más profundade los procesos biológicos subyacentes a la toxicidad ”. Dra. Ulrike Kogel, Científica Senior, Toxicología de Sistemas, Philip Morris International

El desarrollo y validación de métodos no animales, a saber in vitro y en silico modelos, han aumentado en los últimos años. Básico in vitro prueba usando bidimensional ensayos celulares ya se utiliza habitualmente en todo el canalización de descubrimiento de fármacos , sin embargo, estos tienen limitaciones.

Los sistemas tridimensionales tienen un mayor potencial para reflejar con precisión los sistemas fisiológicos. La capacidad de reconstruir las respuestas de los tejidos humanos utilizando modelos de órgano en un chip ha revolucionado el camino in vitro se realizan pruebas de toxicología.

Los sistemas de pozos estáticos más tradicionales están dominados por sistemas fluídicos perfundidos que pueden imitar las condiciones fisiológicas de una manera más sofisticada, proporcionando una representación superior de los efectos toxicológicos de un compuesto.

3.Toxicología en silico


In silico la toxicología emplea técnicas computacionales para analizar, simular o predecir la toxicidad y el ADME de un compuesto, actuando como una alternativa a la 'vida real' in vitro y in vivo métodos. 3 , 4 en silico los métodos se basan principalmente en relaciones cuantitativas estructura-actividad QSAR; la asociación entre la estructura química de un compuesto y su actividad biológica.

"En asociación con el modelado computacional, la creciente sofisticación y el poder predictivo de las pruebas toxicológicas tienen el potencial de proporcionar una mejor comprensión de los efectos adversos. El modelado QSAR proporciona herramientas para predecir los objetivos de los medicamentos, así como sus objetivos fuera de los objetivos". Dra. Ulrike Kogel, Científico sénior, toxicología de sistemas, Philip Morris International

In silico los modelos aprovechan los conjuntos de datos generados a partir de la detección de alto rendimiento durante el proceso de descubrimiento de fármacos. Los datos se analizan mediante bioinformática y quimioinformática y, en última instancia, tienen como objetivo identificar y priorizar los compuestos 'principales'. 4

4. Toxicogenómica


La toxicogenómica combina tecnologías de toxicología y 'ómicas', que abarcan genómica, transcriptómica, proteómica y metabolómica. Estas estrategias se pueden utilizar para determinar los mecanismos moleculares que controlan las respuestas a compuestos tóxicos. 5

Genómica : Las tecnologías de secuenciación de ADN han avanzado significativamente, lo que ha dado lugar a la construcción de genomas de muchos organismos, incluidos los humanos. Estos 'catálogos genéticos' tienen una utilidad limitada cuando se trata de toxicología, ya que no capturan la variación genética individual, el factor en última instancia responsable de unarespuesta personalizada del individuo a un compuesto específico.

Sin embargo, en algunos casos, los organismos elegidos como modelos preclínicos de toxicidad humana no reflejan con precisión las respuestas moleculares y celulares observadas en los seres humanos. Esta divergencia podría deberse a la variación genética. La secuenciación del genoma puede establecer una divergencia evolutiva específica de la especie para determinar larelevancia biológica de un organismo modelo. 6

Transcriptómica : La suma de las transcripciones de ARN de un organismo se define como su transcriptoma. 7 Dos técnicas clave para el análisis del transcriptoma incluyen microarrays y ARN-Seq. El análisis de microarrays utiliza sondas de nucleótidos inmovilizados que pueden hibridar ARN marcados. RNA-Seq usa secuenciación de próxima generación para determinar la presencia y la cantidad de ARN en una muestra. ARN-seq permite la caracterización de la respuesta transcriptómica de una célula tras la exposición a compuestos, arrojando luz sobre los posibles efectos nocivos.

Proteómica y Metabolómica : Los avances clave en las áreas de espectrometría de masas MS y resonancia magnética nuclear RMN han impulsado la expansión de la proteómica y la metabolómica como un medio para determinar la toxicología. 5 Estudiar el proteoma de un organismo le permite recopilar conocimientos celulares que son inalcanzables a través de estudios genómicos. La proteómica basada en gel y la proteómica 'escopeta' son los dos métodos principales utilizados.

La metabolómica implica el análisis de moléculas pequeñas: metabolitos. Los metabolitos pueden verse afectados por factores ambientales y genéticos. 8 Debido a la naturaleza dinámica del metaboloma, puede ser difícil de analizar, se requieren de forma rutinaria múltiples tecnologías analíticas para obtener información adecuada a partir de los datos metabolómicos.


Conozca al autor
Laura Elizabeth Lansdowne
Editor gerente
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