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¿Por qué son cruciales las interacciones objetivo-proteína en el descubrimiento de fármacos?

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¿Por qué son cruciales las interacciones objetivo-proteína en el descubrimiento de fármacos?

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No se encuentra bien, ve a un médico, le recetan un medicamento ... y lo toma. Pero, ¿cómo exactamente? es ¿ese fármaco tiene un efecto? ¿Cuál es su mecanismo de acción? Los fármacos exhiben sus efectos a través de interacciones específicas entre proteínas y objetivos.

Pero en algunos casos, es posible que no haya un tratamiento disponible. En aproximadamente el 30% de los casos, los medicamentos fallan durante el desarrollo clínico y la toxicidad, que puede ser causada por la unión "fuera del objetivo", a menudo es la culpa.

Andrew Lynn, director ejecutivo de Fluidic Analytics analiza por qué es tan importante comprender las interacciones proteína-objetivo, los desafíos comunes que enfrentan los investigadores al intentar determinar estas interacciones y aborda la relación entre la crisis de la "tasa de deserción" de los medicamentos y la-Efectos objetivo de las drogas.

Laura Lansdowne LL: ¿Podría discutir la importancia de comprender las interacciones proteína-objetivo en el descubrimiento de fármacos y las implicaciones de no conocer su objetivo?

Andrew Lynn AL :
Comprensión de proteínas - las interacciones objetivo son cruciales; estamos hablando de la diferencia entre encontrar un fármaco / terapia que salve vidas y gastar cientos de millones de dólares en desarrollar un fármaco con el mecanismo de acción incorrecto.

Un artículo reciente del grupo de Jason Sheltzer mostró que diez medicamentos contra el cáncer que se estaban sometiendo a ensayos clínicos tenían un mecanismo de acción completamente diferente al que se les atribuía originalmente. En resumen, cuando la proteína a la que se dirige cada uno de los medicamentos se eliminó de las células cancerosas, laEl grupo esperaba que los medicamentos dejaran de funcionar, pero lo que encontraron fue que los medicamentos continuaban funcionando normalmente y, por lo tanto, tenían que funcionar a través de la unión fuera del objetivo.

Esto es crucial porque significa que potencialmente hay muchos más medicamentos que están funcionando a través de la unión fuera del objetivo; también significa que muchos otros candidatos a medicamentos que previamente se han ignorado pueden tener una promesa no reconocida. T
su problema está a punto de volverse aún más agudo a medida que la investigación se expande a condiciones con objetivos difíciles como la enfermedad de Alzheimer.

La forma en que descubrimos el mecanismo de acción exacto entre las proteínas y los posibles candidatos a fármacos necesita mejores tecnologías para caracterizar las interacciones dentro y fuera del objetivo
. No podemos descubrir nueva información basándonos únicamente en tecnologías que se han quedado cortas durante décadas.

LL: ¿Qué desafíos enfrentan los investigadores de descubrimiento de fármacos cuando intentan identificar interacciones objetivo-proteína?

AL :
El descubrimiento y desarrollo de fármacos es un proceso largo, complejo y costoso con un alto grado de incertidumbre sobre si un fármaco tendrá éxito. Los dos mayores desafíos son: Primero, no comprender la fisiopatología de muchos trastornos, como los trastornos neurodegenerativos, lo que hace que el objetivoidentificación desafiante. En segundo lugar, la falta de biomarcadores diagnósticos y terapéuticos validados para detectar y medir objetivamente los estados biológicos.

En el centro de ambos desafíos se encuentra la capacidad de caracterizar las interacciones proteína-fármaco diana. Desafortunadamente, los métodos empleados actualmente por los investigadores para realizar esta investigación están desactualizados.

Un ejemplo de esto se puede ver cuando los científicos intentan caracterizar interacciones que involucran proteínas intrínsecamente desordenadas IDP, como las asociadas con la enfermedad de Parkinson. Los métodos de caracterización actuales modifican las proteínas fijándolas a una superficie o colocándolas en ambientes artificiales., no es de extrañar que muchos medicamentos sean excelentes para atacar proteínas con estas modificaciones, pero deficientes para atacar estas mismas proteínas tal como existen in vivo - en solución y no atado a una superficie artificial.

Esta es la razón por la que estamos creando nuevas herramientas y métodos para que los investigadores caractericen con mayor precisión los eventos de unión en la solución: para comprender mejor cómo los medicamentos interactúan con sus proteínas objetivo en su entorno nativo.

LL: ¿Qué es el tamaño de difusión de microfluidos y cómo se puede utilizar para medir la afinidad de unión de las interacciones proteína-proteína?

AL :
El dimensionamiento por difusión microfluídica MDS caracteriza las proteínas y sus interacciones en solución en base a el tamaño o más específicamente el radio hidrodinámico de proteínas y complejos de proteínas a medida que se difunden dentro de un flujo laminar microfluídico. La caracterización en solución evita artefactos de superficies o matrices; recopilación de información sobre el tamaño para brindar información crucial sobre la estequiometría, dentro y fuera-enlace, oligomerización y plegamiento del objetivo.

MDS se puede utilizar para medir la afinidad de unión mediante el seguimiento de los cambios en el tamaño de una proteína a medida que se une a diferentes concentraciones. El tamaño del complejo también puede dar una fuerte indicación de si la proteína está formando un complejo proteína-objetivo en eltamaño esperado unión en el objetivo o algo con un tamaño completamente diferente o inesperado unión fuera del objetivo. Una ventaja adicional importante de MDS es que, debido a la ausencia de superficies o matrices, se puede utilizar para caracterizar la unión que involucraobjetivos difíciles como proteínas intrínsecamente desordenadas y proteínas de membrana.

LL: ¿Podría discutir la relación entre la crisis de la "tasa de desgaste" de las drogas y los efectos de las drogas fuera del objetivo?

AL :
Las tasas de falla de los compuestos debido a la toxicidad antes de las pruebas en humanos son muy altas. Una revisión reciente de una de las 20 principales compañías farmacéuticas citó la toxicidad como la razón por la cual, entre 2005-2010, el 82% de los medicamentos fueron rechazados en la etapa preclínica y el 35%en la fase 2a. En general, las preocupaciones en torno a la toxicidad representan hasta un 30% de la deserción del fármaco que se produce durante la etapa clínica de desarrollo.

Para muchos fármacos potenciales, la toxicidad se debe a la unión fuera del objetivo. Al emplear nuevos métodos para caracterizar los candidatos a fármaco que se unen a las proteínas objetivo en condiciones nativas, podemos identificar la unión fuera del objetivo de manera más eficaz. Esto podría ayudar a ahorrar miles de millones de dólares encostos de desarrollo y reducir la tasa de deserción que enfrentamos actualmente.

LL: actualmente ha habido éxito muy limitado en el desarrollo de terapias efectivas para la enfermedad de Alzheimer AD. ¿Podría mencionar algunos de los "éxitos" y resaltar las moléculas de interés en la EA, así como los desafíos relacionados con su estudio?

AL :
Un éxito reciente es el fármaco anti-amiloide, aducanumab. Después de que Biogen reexaminó los datos de los ensayos clínicos, encontraron que la exposición a altas dosis de aducanumab redujo el deterioro clínico en pacientes que presentaban las primeras etapas de la enfermedad de Alzheimer.

Si se aprueba, el aducanumab se convertiría en la primera terapia para frenar el deterioro cognitivo que acompaña a la enfermedad de Alzheimer. Este es un gran paso adelante y una fuente de esperanza muy necesaria para los pacientes y sus familias.

Pero el aducanumab no cura la enfermedad de Alzheimer. Un desafío importante que impide el desarrollo de más medicamentos para la EA es la capacidad de comprender el mecanismo de acción a través del cual los medicamentos candidatos interactúan con los objetivos. Amiloide-
β se sabe que es un péptido particularmente difícil de caracterizar, e incluso el aducanumab no tiene un mecanismo de acción bien entendido. Cualquier avance para poder caracterizar cómo este u otros medicamentos para la enfermedad de Alzheimer interactúan con objetivos difíciles seríaun gran avance en el desarrollo de fármacos.

Sin embargo, la mayoría de los pacientes con Alzheimer no son portadores de la mutación genética hereditaria predominantemente de la enfermedad y no sabemos por qué las proteínas amiloides se agregan dentro de sus cerebros.

De ello se deduce que no habrá una sola causa, sino muchas. Por lo tanto, el consenso común es que no habrá un solo medicamento milagroso que cure la enfermedad de Alzheimer para todos.

Andrew Lynn estaba hablando con Laura Elizabeth Lansdowne, escritora científica senior, Technology Networks.

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Laura Elizabeth Lansdowne
Editor gerente
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