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Las últimas historias sobre el impacto de la química medicinal

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Las últimas historias sobre el impacto de la química medicinal

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Cuando tiene la mala suerte de sentirse agotado, de mal humor o simplemente tiene dolor de cabeza, toma una pastilla pequeña y todo vuelve a la normalidad. Usar medicamentos y medicamentos existentes parece tan simple, pero el proceso de desarrollo de nuevos medicamentoses todo lo contrario. El descubrimiento de nuevos medicamentos abarca una amplia gama de temas, desde la investigación fundamental hasta el desarrollo clínico y la medicina traslacional. La química medicinal es una herramienta indispensable en este esfuerzo. Aquí nos sumergiremos en el mundo de la química médica modernay aprenda cómo los científicos están innovando continuamente para encontrar candidatos a fármacos y obtener los mejores en el mercado y en sus manos.

El proceso de descubrimiento de fármacos


En 2018, la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. Aprobó 59 medicamentos nuevos para una amplia gama de afecciones. 1 Estas son las historias de éxito de a canalización de desarrollo de fármacos que se puede dividir aproximadamente en tres etapas :

1. Investigación básica


descubrimiento y validación de objetivos es el primer paso, donde un gen, proteína o incluso una interacción proteína-proteína 2 se identifica una función pertinente a la enfermedad. Seguido de la identificación y optimización del compuesto principal. Un "principal" es un compuesto que muestra alguna actividad farmacológica o biológica hacia el objetivo y constituye el punto de partida para el desarrollo del fármaco final.Además, se debe desarrollar un ensayo adecuado para cribar y medir el efecto de los compuestos sintetizados.

2. Desarrollo


La etapa de desarrollo se refiere tanto a los estudios preclínicos de seguridad como a los ensayos clínicos. El desarrollo preclínico puede incluir estudios de farmacocinética y toxicidad en animales, estudios de toxicidad genética o identificación de biomarcadores específicos de tejido. Esto culmina con el inicio de los ensayos clínicos en humanos. Haytres fases: Fase I evaluación de la seguridad del fármaco, rango de dosis e identificación de efectos secundarios, Fase II evaluación de la eficacia y Fase III objetivo de conformar la efectividad del fármaco y monitorear los efectos secundarios. Si un compuesto completa las tres etapas, entoncespodría ser considerado para aprobación regulatoria.

3. Ciclo de vida


La etapa final, después de que el medicamento obtiene la aprobación regulatoria como una nueva entidad, es la gestión del ciclo de vida o la llamada vigilancia posterior a la comercialización. Durante la vigilancia posterior a la comercialización, el medicamento se monitorea de cerca para determinar su seguridad o efectos adversos raros y a largo plazo.efectos en la población general.

Figura 1. Proceso de desarrollo de fármacos.

Construyendo una biblioteca natural


Hay muchas fuentes posibles de compuestos de plomo y cuantas más se puedan seleccionar, mayores serán las posibilidades de éxito. Los compuestos se pueden identificar mediante la selección de grandes bibliotecas obtenidas con la ayuda de la química combinatoria clásica 3 o en silico , empleando modelos informáticos. Aquí los enfoques más famosos se basan en el aprendizaje automático y el aprendizaje profundo. 4

Una forma alternativa es acercarse a la naturaleza, que con su abundante biodiversidad siempre es capaz de proporcionar nueva química y biología inesperadas. Sin embargo, mientras que las plantas y los microbios producen fácilmente estos químicos, su síntesis en el laboratorio es difícil. Las estructuras sonsimplemente demasiado complejo para la química orgánica tradicional. Es por eso que los investigadores de la Universidad de Basilea, Suiza, generaron una biblioteca masiva de macrociclos de tipo natural y los "indexaron" con la ayuda del ADN.

Los macrociclos son compuestos químicos que presentan un tamaño de anillo de 12 o más átomos. Debido a que la estructura del anillo del macrociclo refuerza la preorganización y la capacidad de interactuar con más de un sitio de unión, estos compuestos a menudo muestran buenas propiedades farmacocinéticas. Curiosamente, actualmente hay más de 100medicamentos basados ​​en macrociclo derivados de productos naturales. 5

Un estudio publicado en Angewandte Chemie International Edition , 6 describe una síntesis química de siete pasos de una biblioteca de macrociclo codificada por ADN. La biblioteca se creó utilizando una estrategia que incorpora elementos de diversidad de andamios de anillo bloques de construcción que incluyen, por ejemplo, restos alquilo, aromáticos o heteroaromáticos en una síntesis de grupo dividido.En este enfoque, que es una alternativa a la síntesis paralela, la biblioteca se divide primero, se acopla con bloques de construcción, y luego se agrupa, se lava y se desprotege, seguido de otra ronda de división y acoplamiento. Los autores del estudio lograron generar 1,4 millonesmoléculas de esta manera. Es importante destacar que cada compuesto en la biblioteca contenía una etiqueta de ADN unida covalentemente que codificaba cómo se hizo. Gracias a este ingenioso truco, toda la biblioteca se puede analizar en un solo experimento relativamente simple. Los autores de hecho realizaron uncribado contra dos proteínas dianas, albúmina sérica humana HSA y glucoproteína ácida α-1 AGP.

“Con una gran colección diversa de macrociclos disponibles para cribado, puede comenzar una investigación más rica en datos de las propiedades de estas moléculas extraordinarias”, dijo el profesor Dennis Gillingham, quien dirige el grupo que produjo el estudio. “Esto podría revelar el futuroaplicaciones medicinales, dianas o principios activos ”.

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De mutaciones a tratamientos


Si bien la detección de alto rendimiento es el punto de partida para muchos medicamentos, el enfoque de fuerza bruta no siempre es necesario. A veces, encontrar el objetivo correcto y desarrollar una buena comprensión mecánica de la enfermedad es la respuesta. Esta es la historia de los inhibidores de ALK2.

ALK2 quinasa 2 similar al receptor de activina es una quinasa de serina / treonina y un producto de un gen ACVR1 . La proteína es parte de la vía de la proteína morfogenética ósea, así como la señalización del factor de crecimiento transformante beta TGFβ vía. Los científicos han descubierto que ALK2 está implicado en un grupo de tumores infantiles fatales conocidos como gliomas pontinos intrínsecos difusos DIPG. Específicamente, esa mutación somática recurrente en el gen está presente en aproximadamente una cuarta parte de los pacientes con DIPG. 7

“DIPG es un cáncer cerebral infantil relativamente raro, pero siempre es mortal. Aprender más sobre la biología de DIPG y tratar de encontrar formas de traducir ese conocimiento en nuevos tratamientos ha sido mi pasión durante años. Mi laboratoriodescubrió que mutaciones en el ACVR1 el gen ocurre en una cuarta parte de los cánceres DIPG y es increíblemente emocionante ver que esto ahora puede conducir a nuevos medicamentos potenciales para la enfermedad. No puedo esperar a ver cómo funcionan en los pacientes ”, dijo el profesor Chris Jones, profesor de pediatría.Biología de tumores cerebrales en el Instituto de Investigación del Cáncer de Londres.

De hecho, el descubrimiento llevó inicialmente a los investigadores a sintetizar una nueva serie de inhibidores de ALK2 que contienen quinazolinona. 8 En el estudio publicado en Revista de química medicinal , el grupo del Instituto de Investigación del Cáncer ICR de Londres, realizó estudios cruzados sistemáticos y estudios de relación estructura-actividad SAR de derivados de quinazolinona para lograr un aumento de 40 a 80 veces en la potencia con respecto al impacto inicial. Ellosluego obtuvo estructuras cristalinas de algunos de los compuestos unidos a ALK2. Mientras que uno de los compuestos se unió de una manera consistente con las hipótesis anteriores, otro mostró un modo de unión invertida. A pesar de la unión invertida, estos compuestos aún mantuvieron su potencia.

Este fue un punto de partida para formar inhibidores más avanzados.

Un par de años más tarde, otro estudio de ICR, perfeccionado en dos inhibidores de ALK2, la pirazolo [1,5-a] pirimidina LDN-193189 y la piridina LDN-214117. Los autores demostraron que estos compuestos tienen efectos beneficiosos enmodelos preclínicos de DIPG. 9 Una empresa de ciencia abierta, M4K Pharma, está desarrollando activamente los medicamentos para llevarlos a ensayos clínicos en un futuro próximo.

“Este es un estudio importante que ilustra perfectamente cómo el hecho de obtener una comprensión detallada de la biología de los cánceres puede permitirnos avanzar muy rápidamente hacia el descubrimiento de nuevos tratamientos, en este caso, un tipo raro y devastador de cáncer cerebral infantil”, dijoEl profesor Paul Workman, director ejecutivo del Instituto de Investigación del Cáncer de Londres.

A medida que el descubrimiento de fármacos avanza hacia nuevos paradigmas de desarrollo, la química médica sigue siendo una herramienta clave en el proceso. Ahora vemos cambios importantes en la forma en que se llevan a cabo las pantallas de alto rendimiento. Por ejemplo, como se destaca aquí, gracias a las bibliotecas codificadas por ADN. Otros desarrollos, como una mejor automatización y microfluídica, también están dejando su huella. Sin embargo, a pesar de todos estos avances tecnológicos, una comprensión profunda de los principios del reconocimiento molecular y el conocimiento estructural sigue siendo esencial para dirigir la identificación del objetivo de los medicamentos y la optimización de las pistas. Estos, junto conEl análisis del genoma a través de la secuenciación del genoma completo a gran escala ayuda a acelerar la entrega de nuevos medicamentos.

Referencias

1. Centro de Evaluación e Investigación de Medicamentos. 2018 NUEVAS APROBACIONES DE TERAPIA DE DROGAS. 2018.
2. Sperandio, O., Reynès, CH, Camproux, A.-C. & Villoutreix, BO Racionalización del espacio químico de los inhibidores de la interacción proteína-proteína. descubrimiento de fármacos hoy 15 220–229 2010.
3. Liu, R., Li, X. y Lam, Química combinatoria de KS en el descubrimiento de fármacos. Curr. Opin. Chem. Biol. 38 , 117–126 2017.
4. Zhang, L., Tan, J., Han, D. y Zhu, H. Del aprendizaje automático al aprendizaje profundo: progreso en la inteligencia artificial para el descubrimiento racional de fármacos. descubrimiento de fármacos hoy 22 , 1680–1685 2017.
5. Ciardiello, JJ, Stewart, HL, Sore, HF, Galloway, WRJD & Spring, DR Una nueva estrategia de complejidad a diversidad para la síntesis orientada a la diversidad de macrociclos estructuralmente diversos y complejos a partir de quinina. Bioorg. Med. Chem. 25 , 2825–2843 2017.
6. Stress, CJ, Sauter, B., Schneider, LA, Sharpe, T. & Gillingham, D. Una biblioteca química codificada por ADN que incorpora elementos de macrociclos naturales. Angew. Chemie Int. Ed . 58 , 9570–9574 2019.
7. Taylor, KR et al. Mutaciones activadoras recurrentes de ACVR1 en el glioma pontino intrínseco difuso. Nat. Genet. 46 , 457–461 2014.
8. Hudson, L. et al. Nuevos inhibidores de quinazolinona de ALK2 Flip entre modos de unión alternativos: relación estructura-actividad, caracterización estructural, perfil de quinasa y prueba de concepto celular. J. Med. Chem. 61 , 7261–7272 2018.
9. Carvalho, D. et al. Los inhibidores de ALK2 muestran efectos beneficiosos en modelos preclínicos de glioma pontino intrínseco difuso mutante ACVR1. Biol. Comun. 2 , 156 2019.


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