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Identificación y tratamiento de sesgos en el desarrollo de fármacos

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Identificación y tratamiento de sesgos en el desarrollo de fármacos

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Históricamente, el conocimiento médico se basó en evidencia recopilada de estudios exclusivamente en hombres. El directriz de la FDA de 1977 sobre “Consideraciones generales para la evaluación clínica de fármacos” excluyó a las mujeres en edad fértil de participar en la mayoría de las investigaciones clínicas en fase inicial.

Sin embargo, durante la década de 1980, un grupo de trabajo sobre la salud de la mujer del Servicio de Salud Pública de los EE. UU. Reconoció que faltaba una comprensión general de la salud de la mujer debido a la exclusión de las mujeres en la investigación.

Si bien algunas diferencias pueden atribuirse al estilo de vida, factores ambientales y de comportamiento, las diferencias biológicas a nivel molecular y celular también desempeñan un papel considerable. Por lo tanto, es extremadamente importante garantizar que las diferencias específicas por sexo se consideren y analicen a nivelnivel preclínico y clínico. Además de las diferencias específicas de sexo, el origen geográfico ancestral de las personas y la edad es igualmente importante considerar durante el desarrollo de un fármaco.

en esta entrevista con Redes tecnológicas , Namandje N. Bumpus, Ph.D , Decano Asociado de Investigación Básica y Profesor Asociado de Medicina de Johns Hopkins analiza la presencia de sesgo desde el banco hasta la cabecera de la cama, destaca cómo esto puede afectar el éxito clínico y explora formas de abordar el sesgo durante todo el proceso de desarrollo de fármacos.

Laura Lansdowne LL: Mencionaste durante a entrevista reciente que sabemos mucho más sobre biología masculina que femenina, y una de las razones es que los modelos preclínicos masculinos se han utilizado históricamente y en algunos casos todavía sobre las mujeres cuando se prueban compuestos farmacológicos en el desarrollo temprano.

En los últimos años ha habido un tremendo esfuerzo enfocado en avanzar in vitro modelos de toxicidad: organoides, modelos derivados de pacientes, etc.
- ¿tiene esto un sesgo de impacto?

Namandje Bumpus NB :
Incluso cuando las personas usan modelos organoides o cortes de tejido, aún tenemos que considerar el sesgo incluso en esta etapa. Si está usando material tejido completo, biopsia de tejido o células primarias de humanos masculinos o animales machos, todavía hay un problema.

Si revisa la literatura, muchos de los investigadores que todavía usan cortes de tejido y los cultivan, están usando solo animales machos. Por lo tanto, el sesgo se está extendiendo a algunos de estos sistemas modelo desde el principio. Si nos fijamos en células primariasde un animal, tenemos que asegurarnos de que también estamos usando hembras. Creo que en este momento, ese no es siempre el caso; creo que el sesgo sigue ahí.

LL: Además del sesgo que existe durante la investigación básica y las etapas preclínicas del desarrollo de fármacos, también existe en los primeros estudios clínicos, ya que los participantes suelen ser hombres, de un grupo de edad específico y están representadas etnias limitadas: ¿cómo afecta esto el éxito?de ensayos y la probabilidad de fallas en la etapa tardía?

NB :
Cuando comienza a administrar medicamentos a poblaciones más grandes, comienza a ver reacciones adversas y, en algunos casos, esto se debe a un aumento en la diversidad, en comparación con el grupo con el que comenzó.

En un pequeño estudio clínico, me doy cuenta de que es difícil lograr el mismo nivel de diversidad. Pero si no ha observado una respuesta farmacológica en las mujeres desde el principio, es posible que no pueda identificar una respuesta o reacción potencial. De manera similar, si no ha analizado la respuesta a las drogas, por ejemplo, en hombres / mujeres de diferentes edades, o hombres / mujeres de diferente origen geográfico, entonces es cuando comienza a ver respuestas que tal vez no esperaba.

Un área que estamos comenzando a analizar más de cerca es la respuesta a los medicamentos y el envejecimiento. Las personas mayores usan medicamentos de manera desproporcionada, y realmente no sabemos demasiado sobre la relación entre la farmacología y el envejecimiento: las personas mayores de 65 años sonno inscrito en estudios clínicos.


A medida que las cosas cambian con la edad, por ejemplo, disminución del flujo sanguíneo, es probable que haya son cambios que ocurren. Sabemos de in vitro trabajo, que hay algunas modificaciones relacionadas con la edad que hacer suceder.

Podría haber cambios en la actividad de sus proteínas, el funcionamiento de sus órganos y les estamos dando dosis basadas en datos clínicos de adultos más jóvenes que hemos probado.

LL: ¿Qué cambios cree que se deben realizar para evitar sesgos?

NB :
Desde el punto de vista de la investigación básica, cuando trabajamos con tejidos, creo que en realidad solo nos aseguramos de que ambos machos y las mujeres están representadas. A menos que científicamente, no esté justificado. Por ejemplo, si está estudiando el cáncer de ovario, una enfermedad que afecta exclusivamente a las mujeres.

Creo que a medida que avanzamos hacia la fase clínica, nos aseguramos, en la medida de lo posible, de que nos estamos diversificando incluso en las etapas más tempranas. Hay formas de inscribir mujeres, la gente se preocupa por la seguridad, por ejemplo, el impacto reproductivo, pero hay formas de asesorar y educar a los participantes en el estudio, y se pueden implementar medidas para permitir la participación de las mujeres.

Además de eso, debemos pensar desde el principio en la estratificación, considerar el origen geográfico ancestral de las personas, y también debemos considerar la edad. Si los medicamentos que se están probando se van a usar predominantemente en una población mayor, entonces elLos estudios que exploran la seguridad y la tolerabilidad deben reflejar esto e incluir a personas de una población mayor.

LL: ¿Cuánta responsabilidad debería recaer sobre las autoridades reguladoras en términos de abordar el sesgo?

NB :
Creo que los reguladores deben liderar este esfuerzo porque la gente generalmente sigue las reglas que se establecen. Estoy seguro de que hay algunas personas que lo harían querer para llevar a cabo estas actividades adicionales para abordar el sesgo, pero si no lo es en realidad requerido , puede ser un caso difícil de hacer.

Si considera el lado financiero de las cosas, si tiene una cantidad limitada de dinero, ¿va a realizar todos estos experimentos adicionales si en realidad no lo son? requerido ¿por las agencias reguladoras?

También existe cierto nivel de preocupación de que si proporciona mucha información adicional, podría causar un cuello de botella en el proceso, retrasando las solicitudes y aprobaciones.

Cuando se trata de financiación de investigaciones anteriores, la academia juega un papel importante. La academia a menudo realizará algunos de los primeros estudios clínicos, así como gran parte del trabajo preclínico. Las agencias de financiación de todo el mundo deben asegurarse de que estos sesgos seanse debe abordar en la etapa más temprana. Deben asegurarse de que exista un requisito para que los investigadores demuestren que están teniendo en cuenta las diferencias de sexo, ya que es una variable biológica. Las agencias de financiamiento deben hacer cumplir esto.

Además de las agencias reguladoras y las agencias de financiación, creo que las revistas también tienen un papel que desempeñar para abordar este sesgo. Si las revistas le pidieron que presentara datos tanto en hombres como en mujeres, o que justificara por qué se estudió solo un sexo, creo quecambiaría la cultura.

Namandje N. Bumpus estaba hablando con Laura Elizabeth Lansdowne, escritora científica senior de Technology Networks.

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Laura Elizabeth Lansdowne
Editor gerente
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