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Tecnologías de alto rendimiento en el descubrimiento de fármacos

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Tecnologías de alto rendimiento en el descubrimiento de fármacos

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Llevar nuevos medicamentos a los pacientes que luchan contra una enfermedad grave es la fuerza impulsora detrás del descubrimiento y el desarrollo de medicamentos. Originados como moléculas pequeñas, los medicamentos se han desplazado a terapias de moléculas grandes y seguirán cambiando a medida que se adopte la medicina de precisión. A pesar de estos tipos diferentesde los medicamentos, el tiempo de desarrollo para crearlos no ha cambiado drásticamente. Todavía se necesitan de 10 a 15 años para llevar un medicamento al mercado. Por esta razón, existe un gran interés cuando se trata de encontrar formas de desarrollar medicamentos con métodos de mayor rendimiento.Este artículo destaca los avances en tres áreas tecnológicas que son muy prometedoras para acelerar el proceso de descubrimiento y desarrollo de fármacos.

Automatización y robótica

La necesidad de automatización y robótica no es un tema nuevo en el descubrimiento de fármacos, sino un área en la que se han logrado y se siguen haciendo grandes avances. La automatización es esencial para implementar estrategias de alto rendimiento. Lo que comenzó como una solución para lograr un mayor rendimientotiene beneficios adicionales. Un proceso automatizado proporciona una mejor calidad de datos debido a la consistencia del proceso. El error humano se minimiza y la presencia de una pista de auditoría permite la trazabilidad si surgen preguntas. La automatización también brinda libertad para que el científico realice otras tareas.

Para presenciar una configuración automatizada, uno puede encontrar que cada paso de automatización puede no ser rápido en sí mismo. Pero considere el cambio de una jornada laboral de empleados de 8 horas a una operación continua de 24 horas. Los proyectos de detección ahora sonreducido en al menos un factor de 3, lo que produce un mayor rendimiento.

La automatización se puede categorizar en tres modos generales definidos como 1 por lotes, 2 semiautomático y 3 integrado. Los tres modos van de limitado a extenso en criterios de automatización clave que incluyen cosas como flexibilidad, marcha atráscapacidades, número y complejidad de las tareas. El modo por lotes, por ejemplo, todavía requiere que un científico cargue pilas de placas que luego se someten a un paso limitado en el proceso. La automatización integrada, la más sofisticada, es capaz de llevar a cabo múltiples pasos programados facilitadosmediante un motor robótico. Esto permite la operación sin personal durante períodos prolongados, lo que brinda comodidad para caminar o pasar la noche. 1

Una consideración importante en cualquier solución automatizada es el requisito de habilidad del operador. Los sistemas más sofisticados requerirán habilidades de programación de automatización que a menudo aprovechan a los ingenieros de automatización.En comparación con hace diez años, la automatización actual ha evolucionado y se ha democratizado más. Esta tendencia continua reducirá la necesidad de formación especializada en el futuro con más soluciones intuitivas y llave en mano disponibles comercialmente.

David Ebner, investigador principal del Target Discovery Institute en Oxford, Reino Unido, explica: "Hay dos factores limitantes clave para cualquier grupo que intente realizar un cribado de alto rendimiento en la actualidad. El primero es la experiencia para traducir un ensayo de laboratorio a un alto-plataforma de rendimiento y el segundo factor es el gasto. ”Las instalaciones centrales centralizadas son una forma de abordar el factor de gasto. Y a medida que la automatización se vuelve más llave en mano, se reduce la necesidad de ingenieros especializados, lo que permite que los recursos futuros estén más impulsados ​​por científicos de investigación.

Una pantalla fenotípica de inhibidor de quinasa utilizando un ensayo de activación de células T multiplex

El descubrimiento y desarrollo de moléculas pequeñas y anticuerpos dirigidos a la función de las células T, así como las terapias y la fabricación de células basadas en células T, requieren ensayos para perfilar de manera rápida y confiable la activación de las células T y la salud de las células. En esta nota de la aplicación, descubra cómoEl cribado fenotípico aborda estas necesidades, utilizando un único ensayo para proporcionar un seguimiento rápido y optimizado de la proliferación celular, los marcadores de activación y las citocinas.

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Miniaturización

La mayoría de los pasos del descubrimiento de clientes potenciales de alto rendimiento se han visto afectados por la miniaturización y la paralelización. 2 Aumentar la densidad de los pocillos de la placa más allá de un formato estándar de 96 pocillos es el primer paso en la miniaturización para ensayos automatizados. Hay disponibles densidades objetivo de 384, 1536 e incluso 3854 pocillos por placa. No solo se logra un mayor rendimiento de detección mediante esta miniaturización,pero los costos de los reactivos se reducen a medida que los volúmenes de reacción van de 10 a 20
m L en el pocillo de una placa de 384 pocillos hasta <2 m L en el pocillo de una placa de 1536 pocillos. 3

El manejo de fluidos en ensayos miniaturizados puede ser bastante desafiante, sin embargo, es crucial para el rendimiento. La dispensación rápida, precisa y controlable es especialmente difícil cuando los compuestos se almacenan o solubilizan en disolventes orgánicos. La mezcla, la evaporación y la obstrucción eficaces son problemas adicionales que hay que superar.. 3, 4 Para los ensayos basados ​​en células miniaturizadas, Ebner agrega que: "Uno de los problemas más comunes que los laboratorios de alto rendimiento tienen que abordar son los efectos espaciales o de borde". Los efectos de borde son artefactos conocidos, que normalmente se encuentran en pozos perimetrales de una microplaca, queexperimentan un crecimiento celular deficiente en comparación con las células del resto de la placa. Todos estos desafíos tienden a forzar la densidad práctica de la placa a 384 pocillos.

La tecnología de microfluidos, una forma más extrema de miniaturización, aborda algunos de estos desafíos conocidos de manejo de fluidos. 4 Los chips de microfluidos brindan los beneficios de volúmenes reducidos al tiempo que reemplazan la mecánica de manejo de líquidos con canales conectados a depósitos de líquidos. En algunos casos, el dispositivo tiene herramientas integradas como electrodos incorporados y puede combinar múltiples pasos operativos. 5

Los dispositivos de microfluidos también pueden aislar células individuales, que se pueden cultivar más en el chip. Esta capacidad elimina la heterogeneidad celular en las poblaciones de células cancerosas como ejemplo. Los métodos tradicionales de detección de drogas ven la información de respuesta de un promedio de todas las células. El microfluídicoLa solución permite el análisis de la respuesta antidrogas de una sola célula. 4 Además de este modelo de celda en chip, los avances recientes han llevado a modelos de tejido en chip y órgano en chip que aún se encuentran en una etapa temprana de desarrollo. Este tipo de modelos de chip puede que algún día brinden una poderosa alternativa a los animalesmodelos. 6 Debido a que se encuentran en una etapa temprana de desarrollo, no son soluciones de alto rendimiento en la actualidad. Pero son muy prometedoras para acelerar la determinación de la actividad del fármaco, la detección combinatoria óptima de fármacos y las pruebas de toxicidad en el futuro. 4

inteligencia artificial

Aplicada al descubrimiento de fármacos, la inteligencia artificial IA se ha utilizado en química médica para diseñar compuestos desde la década de 1960. 7 Las herramientas de aprendizaje automático como el modelado cuantitativo de la relación estructura-actividad QSAR han identificado moléculas objetivo potenciales de millones de compuestos candidatos. 8 En la actualidad, la IA ha ampliado su aplicación en el descubrimiento de fármacos a una variedad de tareas, desde el control robótico hasta el análisis de imágenes y la logística. La IA también se ha aplicado en todo el proceso de descubrimiento de fármacos, desde la selección de objetivos, identificación de aciertos, optimización de clientes potenciales hasta estudios preclínicos yensayos clínicos. 7, 8

El Dr. Mohammad HamediRad y sus colegas de la Universidad de Illinois explican que con los nuevos usos de la IA, "el papel del investigador cambia de los impulsores de los experimentos a los supervisores del sistema". La IA, integrada con sistemas robóticos permite la automatización del diseño,ciclo de construcción, prueba y aprendizaje DBTL. Esto da como resultado una plataforma que diseña experimentos, los ejecuta, analiza los datos y luego optimiza y ejecuta los experimentos posteriores de forma iterativa. Este descubrimiento de ciclo cerrado reduce el número total de experimentos y genera la mejor optimización posibleEl concepto fue demostrado por HamediRad y sus colegas en 2019. Su plataforma totalmente automatizada evaluó menos del 1% de las posibles variantes y superó a los métodos de detección tradicionales en un 77%. 9

Las plataformas de IA pueden reducir el tiempo de desarrollo de la molécula principal a un candidato en más de la mitad. Es más probable que las moléculas predichas por IA sean correctas y permitan un esfuerzo enfocado. No se pierde tiempo probando moléculas irrelevantes en las que se habría trabajadode lo contrario y constituyen el 90% de las moléculas probadas con métodos tradicionales. 10 “Actualmente, la IA puede ayudar a encontrar compuestos novedosos que sean más potentes y selectivos utilizando conjuntos de datos de detección de alta calidad mucho más rápido y con un costo menor que la detección por sí sola”, explica Ebner.

La medicina personalizada o de “precisión” es otra área en la que la IA juega un papel importante. Los medicamentos de precisión son una proporción cada vez mayor de los medicamentos en la industria. 11 Se requieren colecciones extensas de muestras humanas enfermas y sanas para la identificación de biomarcadores en el desarrollo de una medicina personalizada. 12 Por lo general, todas las muestras se secuencian utilizando la secuenciación de próxima generación que genera cantidades masivas de datos. Los métodos de inteligencia artificial de aprendizaje profundo hacen posible el análisis de estos grandes conjuntos de datos. 8

Guía de viaje de automatización: cómo automatizar flujos de trabajo simples a complejos para lograr resultados más allá del alto rendimiento

La automatización de laboratorios está desempeñando un papel clave en el avance de la investigación científica, desde el desarrollo farmacéutico hasta el diagnóstico. Ya sea para automatizar un flujo de trabajo simple o sofisticado, la automatización ahora se utiliza en laboratorios de todo el mundo para aumentar su capacidad y rendimiento. En este libro electrónico, descubra una guía detallada para introducir la automatización en su laboratorio.

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Llevar medicamentos al mercado más rápido

El camino para desarrollar un medicamento es largo. Los avances en la tecnología afectarán la velocidad en la que se desarrollan los medicamentos. Aquí revisamos el estado actual de la automatización, la miniaturización y la inteligencia artificial del laboratorio. La innovación continuará en todos estos frentes.La automatización y la robótica se convertirán en "llave en mano" y se democratizarán, la microfluídica desarrollará modelos de chips que pueden reducir las pruebas en animales, y la inteligencia artificial puede cambiar el papel del científico del descubrimiento de fármacos. La combinación de estos avances y el desarrollo de nuevos garantizará lalas mejores drogas llegan al mercado cada vez con mayor rapidez.

Referencias
  1. MJ. Wildey et al . 2017 Cribado de alto rendimiento. Informes anuales en química medicinal. 50, 149-195.
  2. D. Cronk. 2013 Cribado de alto rendimiento, páginas 95-117. Descubrimiento y desarrollo de fármacos Segunda edición.
  3. D. Dunn e I. Feygin. 2000 Desafíos y soluciones para la miniaturización de ensayos de cribado de rendimiento ultra alto: manejo de fluidos en submicrolitros. Descubrimiento de fármacos hoy. 5 12, S84-S91.
  4. J. Sol et al . 2019 Avances recientes en microfluidos para detección de drogas, Biomicrofluídicos. , 13, 061503.
  5. P. Dittrich y A. Manz. 2006 Lab-on-a-chip: microfluidos en el descubrimiento de fármacos. Nat Rev Drug Discov , 5 3, 210-218.
  6. C. Probst et al . 2018 Sistemas de órgano en chip de alto rendimiento: estado actual y desafíos pendientes. Opinión actual en ingeniería biomédica . 6, 33-41.
  7. M. Sellwood et al . 2018 Inteligencia artificial en el descubrimiento de fármacos. Future Med Chem. 10 17, 2024-2028.
  8. Zhang et al . 2017 Del aprendizaje automático al aprendizaje profundo: progreso en la inteligencia artificial para el descubrimiento racional de fármacos. Descubrimiento de fármacos hoy , 22 11, 1680-1685.
  9. M. HamediRad et al . 2019 Hacia una plataforma impulsada por algoritmos totalmente automatizados para el diseño de biosistemas. Comun. Nat. 10, 5150.
  10. SLAS 2019 la inteligencia artificial y el aprendizaje automático facilitan un camino más rápido hacia la medicina personalizada . Disponible en: www.SLAS.org.
  11. A.Qu y T. Shuster. 2019 El futuro del desarrollo de medicamentos: la implementación de la medicina de precisión para el desarrollo exitoso de medicamentos oncológicos . Disponible en: www.pharmavoice.com.
  12. J. Pandya 2019. Los biobancos están cambiando el mundo . Disponible en: www.Forbes.com.
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