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Perspectiva de la industria

Biomarcadores de diagnóstico en nefropatía membranosa primaria humana: anti-PLA2R, anti-THSD7A y más

Perspectiva de la industria

Biomarcadores de diagnóstico en nefropatía membranosa primaria humana: anti-PLA2R, anti-THSD7A y más

Crédito: Olivia DeLuca, EUROIMMUN US

nefropatía membranosa MN

La nefropatía membranosa es una enfermedad autoinmune específica del riñón que se caracteriza por la inflamación del glomérulo que normalmente ayuda a filtrar líquidos y desechos. 1 La MN es una causa importante de síndrome nefrótico, que afecta predominantemente a adultos caucásicos no diabéticos mayores de 40 años. 1 , 2 En MN, la membrana basal glomerular se engrosa, lo que provoca un aumento de la proteinuria y una pérdida progresiva de la función renal. 3 Además de la proteinuria, la MN puede manifestarse como lipiduria, hiperlipidemia, hipoalbuminemia y edema. 4

Hay dos formas de NM: nefropatía membranosa primaria pMN y nefropatía membranosa secundaria sMN. Aproximadamente el 80% de los casos son de la forma primaria, mientras que el 20% restante son secundarios. 5
El reconocimiento de la pMN como una enfermedad autoinmune ha cambiado considerablemente los enfoques diagnósticos y terapéuticos de esta afección. La pMN no está correlacionada con una enfermedad subyacente específica y, a menudo, es causada por autoanticuerpos específicos. Por otro lado, la sMN es desencadenada por una enfermedad subyacente.enfermedad como hepatitis B, lupus eritematoso sistémico o cáncer. 6 También puede desencadenarse por el uso de medicamentos como penicilamina o medicamentos antiinflamatorios no esteroides. 6

Es crucial diferenciar entre las dos formas porque los retrasos en el tratamiento pueden conducir a complicaciones sustanciales o potencialmente permanentes. Un tercio de los pacientes desarrollan síndrome nefrótico persistente, otro tercio de los pacientes desarrollan enfermedad renal en etapa terminal y el tercio restante ingresa espontáneamenteremisión. 7 A pesar del trasplante de riñón, alrededor del 40% de los pacientes aún recaen. 7

Diagnóstico de pMN en los Estados Unidos


Para obtener un diagnóstico diferencial de pMN, es importante excluir cualquier causa secundaria realizando exámenes de detección de tumores, distinguiendo de otras enfermedades autoinmunes asociadas con los riñones y revisando la lista de medicamentos del paciente. Sin embargo, según las pautas de KDIGO de 2012,la biopsia es el estándar de atención para el diagnóstico. 8 El tejido nefrótico se investiga mediante microscopía. Un resultado positivo generalmente revela depósitos en el riñón. El descubrimiento de autoanticuerpos nefrológicos contra el receptor de fosfolipasa A2 PLA2R en 2009 y el dominio de trombospondina tipo 1 que contiene 7A THSD7A en 2014 fueron avances importantes enproporcionando un diagnóstico confiable de pMN. 7 Debido a que las biopsias son procedimientos bastante invasivos, el descubrimiento de los autoanticuerpos PLA2R y THSD7A ha permitido un medio más suave de diagnóstico a través de análisis de sangre. Con el descubrimiento de nuevos antígenos diana mencionados más adelante, se espera que las pautas actualizadas de KDIGO ayuden a un mejor diagnóstico y manejode pMN.


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1 Barrera de filtración del riñón. La unión de PLA2R y THSD7A se produce en la superficie de los podocitos renales que se expresan en glomérulos humanos. Ilustración adaptada de Ronco et al. 2012. 9

Papel de los anticuerpos anti-PLA2R en pMN


PLA2R es una glicoproteína del receptor transmembrana de tipo I expresada en el glomérulo de la superficie de los podocitos. 10 Actualmente, se reconocen dos tipos de PLA2R: tipo M muscular o PLA2R1 y N neuronal o PLA2R2. 11 Aunque el antígeno de tipo N no se comprende bien y requiere más investigación, el antígeno de tipo M se ha identificado como el más predominante de los dos en pMN. 10 Se ha detectado PLA2R tipo M en el suero y es el antígeno diana en aproximadamente el 70% de los pacientes con pMN. 12 PLA2R es un marcador tanto de pronóstico como de diagnóstico para pMN. Este anticuerpo no se encuentra en pacientes con sMN, lo que sugiere que PLA2R es de gran importancia clínica para la diferenciación diagnóstica, la actividad y el curso de la enfermedad clínica y la monitorización de la terapia de pMN. 13 Cabe destacar que existe una excelente correlación con la actividad de la enfermedad. Por ejemplo, cuanto más altos son los títulos de anticuerpos, mayor es la gravedad de la enfermedad y cuanto menor es el título de anticuerpos, más indicativo de remisión o menores complicaciones.


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2 Evolución temporal de los anticuerpos anti-PLA2R enfermedad inmunológica y proteinuria enfermedad clínica. Por lo general, los anticuerpos anti-PLA2R se observan antes del inicio de la proteinuria y otros síntomas de pMN. Esto ayuda a predecir las respuestas a la terapia y el riesgo defalla. Esquema adaptado de Ronco et al. 2014. 14

La detección confiable y específica de PLA2R se puede lograr mediante una prueba de inmunofluorescencia indirecta IIFT y un ensayo de inmunoabsorción ligado a enzimas ELISA. EUROIMMUN tiene la licencia exclusiva para medir estos dos antígenos diana en pMN. El anti-PLA2R IgG IIFT contiene 2BIOCHIP: uno con células humanas transfectadas que expresan PLA2R recombinante y el segundo con células transfectadas de control. 15 Los dos BIOCHIP permiten una detección confiable y brindan una detección cualitativa y semicuantitativa de anticuerpos anti-PLA2R. 15 En una cohorte de 560 pacientes, se encontró que la sensibilidad y la especificidad clínicas eran 77,1% y 100%, respectivamente. 15 Dado que la prevalencia de anti-PLA2R en pMN está entre 70-80% 5 , la sensibilidad clínica del 77,1% se alinea bien con la población general de pacientes.

Además, el ELISA anti-PLA2R IgG proporciona una detección semicuantitativa o cuantitativa de títulos de anticuerpos de anti-PLA2R. 16 Este ELISA tiene un alto valor predictivo que permite una evaluación adecuada del curso de la enfermedad, el éxito de la terapia y el riesgo de recaída. 16 Las concentraciones de anticuerpos anti-PLA2R se determinaron en una cohorte de 1034 pacientes. El ELISA logró una sensibilidad y especificidad del 96% y 99,9%, respectivamente. 16 Tanto el IIFT como el ELISA se pueden realizar de forma rápida y sencilla utilizando muestras de suero o plasma.
15 , 16 Esto es adecuado para cualquier laboratorio de diagnóstico, particularmente con la posibilidad de automatización.

Papel de los anticuerpos anti-THSD7A en pMN


Además de los autoanticuerpos contra PLA2R, los autoanticuerpos contra la N-glicoproteína asociada a la membrana del podocito, THSD7A, se han identificado como biomarcadores específicos de pMN. 17 Se ha encontrado que THSD7A media la migración de células endoteliales y la formación de tubos durante la angiogénesis. 18 La prevalencia de autoanticuerpos contra THSDA es de alrededor de 2.5-5% en pacientes con pMN. 17 Esta prevalencia correspondió al 8-14% de los pacientes que fueron seronegativos para anti-PLA2R. Curiosamente, ninguno de los pacientes que fueron seropositivos para anticuerpos anti-PLA2R tenía anticuerpos contra THSD7A. 17 Por lo tanto, es beneficioso realizar una detección simultánea de anti-PLA2R y anti-THSD7A para capturar un mayor porcentaje de posibles pacientes con pMN.

Los anticuerpos anti-THSD7A son específicos para pMN y no se encuentran en controles sanos ni en pacientes con otras enfermedades autoinmunes renales. 17 Como los anticuerpos PLA2R se encuentran en aproximadamente el 70% de los pacientes con pMN, la detección de anticuerpos PLA2R1 en paralelo a los anticuerpos anti-THSD7A permite la identificación de aproximadamente el 75-85% de los casos. 17 Por lo tanto, la prueba simultánea de anticuerpos anti-THSD7A y anti-PLA2R proporciona un método completo para la detección de pMN.

Otros antígenos diana nuevos en pMN


Aproximadamente el 15-25% de los casos de pMN no presentan reactividad contra PLA2R y THSD7A, lo que sugiere que existen dianas antigénicas adicionales. Un nuevo biomarcador de diagnóstico de pMN llamado proteína que codifica el tejido neural con repeticiones similares al factor de crecimiento epidérmico EGF NELL-1 se descubrió a través de una pantalla de muestras de biopsia renal en pacientes pMN negativos para PLA2R. 19 Si bien la subclase de IgG predominante dirigida contra PLA2R y THSD7A es IgG4, se descubrió que la subclase más común asociada con NELL-1 es IgG1. 19 Además, se cree que NELL-1 es un biomarcador útil en pacientes que son doblemente negativos para anticuerpos contra PLA2R y THSD7A. 19

En una pantalla de muestras de orina pMN confirmadas por biopsia, se encontró que 249 proteínas estaban reguladas al alza en muestras de pMN en comparación con los controles sanos. 20 Dos proteínas en particular, alfa-1-antitripsina A1AT y afamina AFM aumentaron significativamente en la orina pMN en comparación con las muestras de control. 20 Sin embargo, se han informado A1AT y AFM en otras formas de enfermedades glomerulares y, por lo tanto, es posible que no sean biomarcadores específicos de pMN. 21 , 22 Se ha demostrado que otros biomarcadores potenciales, como vesículas extracelulares, ARN circulares, miARN se expresan de manera diferencial o aumentan en muestras de sangre u orina de pMN en comparación con los controles. 23 Sin embargo, se necesitan más estudios para establecer estos biomarcadores como específicos para pMN. Los biomarcadores adicionales que pueden usarse para distinguir pMN de sMN incluyen exostosina 1 EXT1 y exostosina 2 EXT2. 24

La necesidad de detección de biomarcadores antes del trasplante de riñón


Después de un trasplante de riñón, el riesgo de recaída de pMN es alto y ocurre hasta en el 40% de los pacientes. 25 Este riesgo aumenta en pacientes que tienen niveles altos de anti-PLA2R antes del trasplante. 26 Por lo tanto, la detección de anti-PLA2R antes del trasplante de riñón es útil para la predicción de MN recurrente.

La uromodulina, una glicoproteína sintetizada y secretada por el riñón, es un marcador de la función renal. 27 Los niveles bajos de uromodulina en suero o plasma son una indicación de función renal disminuida, por lo que las mediciones de uromodulina son útiles para monitorear la función renal después del trasplante de riñón. Además, la detección de anticuerpos anti-PLA2R después del trasplante de riñón puede ser útil para evaluarla necesidad y el grado de terapia inmunosupresora.

Conclusiones y perspectivas


Tanto PLA2R como THSD7A son proteínas grandes expresadas en podocitos que desencadenan una respuesta inmune humoral que da como resultado autoanticuerpos circulantes predominantemente IgG4. Se han identificado anticuerpos contra PLA2R y THSD7A como biomarcadores de diagnóstico específicos para pMN. Debido a la alta especificidad y prevalencia de anti-PLA2R en pacientes con pMN, anti-PLA2R representa un biomarcador serológico significativo para la detección de pMN. Además, la detección de anticuerpos anti-PLA2R puede ser útil para las decisiones de tratamiento y el pronóstico de la enfermedad. Es importante que pMN se discrimine de sMN queocurre debido a infecciones, tumores, terapia con medicamentos y en otras enfermedades autoinmunes y que requieren un tratamiento diferente. Juntos, PLA2R y THSD7A representan aproximadamente el 85% de los casos de pMN. Mientras que se han descubierto otros biomarcadores novedosos para la detección de pMN, como NELL-1, todavía hay más antígenos que aún no se han identificado.

Referencias

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