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Dirigirse a la señalización de TGF-β en cáncer: una espada de doble filo

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Dirigirse a la señalización de TGF-β en cáncer: una espada de doble filo

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La señalización del factor de crecimiento transformante TGF -β es un objetivo terapéutico atractivo, ya que está desregulado en muchos cánceres. Pero persisten los desafíos en torno al desarrollo de inhibidores que puedan bloquear específicamente las actividades que promueven el tumor al tiempo que preservan sus efectos supresores de tumores.

“La señalización celular está involucrada en varios tipos de decisiones que una célula debe tomar, por ejemplo, controlar la proliferación, diferenciación, migración, supervivencia y apoptosis”, dice Carl-Henrik Heldin del Departamento de Bioquímica y Microbiología Médicas de la Universidad de Uppsala,Suecia.

pero las vías de señalización a menudo están desreguladas en el cáncer que lleva a la adopción de comportamientos celulares anormales.

“Una célula cancerosa pierde el control sobre su crecimiento, por lo que crece cuando no debería, no muere, y migra e invade su entorno”, dice Heldin.

Estudiar cómo la señalización celular puede ayudar a impulsar el desarrollo del cáncer abre nuevas oportunidades para la medicina de precisión: el uso de biomarcadores para identificar perturbaciones en el tumor de una persona y luego seleccionar tratamientos específicos que puedan atacarlas. Las vías de orientación que están involucradas en muchos tumores ofrecen oportunidades particularmente atractivas.

“Todo este enfoque se ha centrado en comprender el meollo de cada tumor y lo que lo impulsa, pero en realidad, si encuentra algo que realmente tenga un impacto bastante amplio, podría ser más beneficioso”, explica Caroline Hill, Senior GroupLíder del Instituto Francis Crick.

la señalización de TGF-β es un regulador muy importante


factor de crecimiento transformante β TGF-β y miembros de su superfamilia están involucrados en muchos procesos en diversos tejidos durante las etapas de desarrollo y a lo largo de nuestra vida.

"TGF-β actúa sobre prácticamente todos los tipos de células y tiene efectos dramáticos", dice Heldin.

De acuerdo con sus diversas actividades en todos los tipos de células, la desregulación de la señalización de TGF-β es una característica de muchas enfermedades diferentes, incluidas las enfermedades autoinmunes y cardiovasculares, así como en muchos cánceres.la mayoría de los tumores sólidos ”, dice Hill.

Mirando la superfamilia TGF-β más amplia, esto incluye más de 30 miembros que están involucrados en varios procesos fisiológicos y patológicos. Aunque hasta ahora se ha prestado mucha atención a los ligandos TGF-β en el desarrollo del cáncer la señalización desregulada de muchos otros también juega un papel crucial - incluidas las proteínas morfogenéticas óseas BMP, los factores de crecimiento y diferenciación GDF, las activinas y los nódulos.

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Funcionalidad dual


Pero la señalización de TGF-β en el cáncer es compleja ejerciendo efectos dependientes del contexto , como explica Heldin: "Por un lado, está suprimiendo la formación de tumores y, por el otro, también puede promoverlo".

En células normales y cánceres en etapa temprana, la señalización de TGF-β suprime la formación de tumores al inhibir el crecimiento celular y la apoptosis. Pero las células pueden volverse resistentes a estos efectos anti-crecimiento mediante la adquisición de mutaciones, ya sea en genes dentro de la vía TGF-β misma, o en algunos de sus genes diana, y comienzan a crecer sin control.

Particularmente en los cánceres avanzados, la señalización de TGF-β adquiere una variedad de efectos promotores de tumores, que incluyen un cambio en la diferenciación de células epiteliales para hacerlas más mesenquimales .

"A su vez, esto hace que las células cancerosas sean más invasivas y más propensas a formar metástasis", dice Heldin.

Además de los efectos directos sobre las células tumorales, la señalización de TGF-β también puede promover el crecimiento del cáncer a través de efectos en otras células dentro del microambiente . Por ejemplo, puede inhibir la función de las células inmunitarias; estimular la angiogénesis o el desarrollo de fibroblastos asociados al cáncer.

Entender los mecanismos


Se espera que el estudio de los mecanismos moleculares involucrados en la transducción de señales de la superfamilia TGF-β descubra formas de inhibir las vías hiperactivas o de regular al alza las vías protectoras suprimidas en el desarrollo del cáncer.

"Tratamos de aprender cómo se controlan las vías de señalización del TGF-β, cómo se inician y cómo se cierran, y luego tratamos de vincularlas con los diversos efectos supresores y promotores de tumores", explica Heldin.

El estudio de la señalización de TGF-β en el cáncer depende en gran medida del uso de modelos de laboratorio. Por ejemplo, el uso de tecnologías de edición de genes CRISPR-Cas9 permite a los investigadores estudiar los efectos de diferentes mutaciones. También se puede extraer mucho de la investigación de cómo la señalización de TGF-β regula la división celular asimétrica y la determinación del destino celular en el desarrollo embrionario temprano.

"Estamos analizando la precisión de la señalización en el desarrollo temprano y luego viendo cómo las células del cáncer secuestran las mismas actividades con un final tan terrible", dice Hill.

Rompiendo los desafíos


Debido a su potencial para una amplia aplicación para muchos cánceres diferentes, actualmente hay muchos inhibidores de señalización de TGF-β en diferentes etapas del proceso de desarrollo . Pero es necesario tener precaución, ya que es esencial que estén diseñados para inhibir selectivamente las vías pro-tumorigénicas mientras se conservan las vías supresoras de tumores.

“El problema es que corre el riesgo de empeorar los tumores inactivos, o los tumores en etapa temprana”, explica Hill.

La especificidad del fármaco también sigue siendo un gran desafío. Por ejemplo, muchas empresas han generado inhibidores de moléculas pequeñas diseñados para bloquear la actividad de los receptores de TGF-β. Pero los miembros de esta familia de receptores sí lo son quinasas de especificidad dual , con características estructurales que son similares a las serina / treonina y tirosina quinasas.

“Básicamente, solo tiene dos clases principales de inhibidores: en una rama, inhibe todo el TGF-β, activina y señalización nodal, y bastantes GDF, y en la otra, inhibe todosBMP y algo de señalización GDF también ”, explica Hill.

El diseño de fármacos que puedan apuntar a ligandos de la superfamilia de TGF-β ofrece opciones alternativas, pero esto puede presentar diferentes desafíos. Por ejemplo, se ha trabajado mucho sobre los anticuerpos de TGF-β, pero estos realmente no han funcionado muy bien in vivo , principalmente porque la forma activa es en gran parte inaccesible ya que se almacena como un complejo latente .

Ampliación de los beneficios de los inhibidores de puntos de control inmunitarios


Por el contrario, la posibilidad de combinar terapias con TGF-β con fármacos que se dirigen a otros mecanismos de la enfermedad es motivo de mucho optimismo. Por ejemplo, hay mucho entusiasmo sobre su uso en combinación con inhibidores de puntos de control inmunitarios .

“Esto es muy importante en el campo en este momento; se remonta a la idea de que el TGF-β está teniendo un efecto sobre las células inmunes en el estroma, no solo sobre las células tumorales en sí mismas”, dice Hill.

Los inhibidores de los puntos de control inmunológico se dirigen a las proteínas que normalmente suprimen las respuestas inmunitarias, lo que permite que las células T destruyan las células cancerosas de forma más eficaz. En los últimos años, se ha demostrado que son eficaces para varios tipos de cáncer . Pero existe una gran variabilidad en la respuesta entre los pacientes, por lo que los investigadores están buscando formas de ampliar sus beneficios.

“La idea es que si puede deshacerse de los efectos inmunosupresores de la señalización de TGF-β, terminará con más células T, y si también puede hacer que esas células T sean más activas, entonces debería obtener una respuesta mayor”, Dice Hill.

año pasado, Tauriello et al. y Mariathasan et al. ambos demostraron de forma independiente el potencial de esta estrategia, mostrando que la combinación del bloqueo de la señalización de TGF-β con la inhibición del punto de control redujo sinérgicamente el crecimiento de tumores metastásicos en ratones.

del laboratorio a la clínica


La señalización de TGF-β es fundamental para la toma de decisiones celulares desde la embriología hasta la edad adulta y en la enfermedad.

“Alguien presentó una sesión de TGF-β en una reunión como 'todos ustedes trabajan en TGF-β, ¡algunos de ustedes simplemente no lo saben todavía!'”, Dice Hill.

A pesar de los desafíos, los investigadores saben que es un momento emocionante para trabajar en el campo: las estrategias que involucran la inhibición de la señalización de TGF-β están cerca de producir beneficios para los pacientes con cáncer.

“Hemos aprendido bastante sobre los mecanismos moleculares y ahora nos encontramos en un estado muy dinámico en el que este conocimiento se está aplicando”, dice Heldin.


Conozca al autor
Alison Halliday, PhD
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